Inhibiteurs ACP2

Les inhibiteurs ACP2 courants comprennent, entre autres, l'hémisulfate de leupeptine CAS 55123-66-5, l'E-64 CAS 66701-25-5, la chloroquine CAS 54-05-7, la bafilomycine A1 CAS 88899-55-2 et la concanamycine A CAS 80890-47-7.

Les inhibiteurs chimiques de l'ACP2 peuvent exercer leurs effets inhibiteurs en perturbant la fonction lysosomale et l'activité des protéases, qui sont essentielles au rôle de l'ACP2 dans la transformation des protéines. La leupeptine, par exemple, cible les activités des protéases qui sont essentielles au renouvellement normal des protéines dans le lysosome, où ACP2 réside et est actif. Cette perturbation peut entraîner une accumulation de protéines et un déséquilibre de l'environnement protéolytique, ce qui affecte la fonctionnalité de l'ACP2. De même, l'E-64 inhibe de manière irréversible les protéases à cystéine, ce qui entraîne une accumulation de protéines non traitées dans les lysosomes. Cette accumulation peut entraver le fonctionnement optimal de l'ACP2 en raison de l'altération de la dynamique protéolytique. Un autre composé apparenté, la Pepstatine A, bien qu'étant principalement un inhibiteur de la protéase aspartique, peut également modifier le milieu protéolytique lysosomal. En entravant la fonction de ces enzymes, il peut indirectement affecter l'activité de l'ACP2 en modifiant les voies de dégradation des protéines dans le lysosome.

L'environnement acide des lysosomes est essentiel à l'activité de l'ACP2, et plusieurs inhibiteurs agissent en perturbant cet équilibre délicat du pH. La chloroquine et la bafilomycine A1, par exemple, inhibent l'acidification des lysosomes, la première en entravant directement l'acidification et la seconde en ciblant la pompe V-ATPase, essentielle au transport des protons dans le lysosome. Lorsque l'environnement acide est perturbé, l'activité de l'ACP2 est compromise en raison du pH non optimal. La concanamycine A, un autre inhibiteur de la V-ATPase, partage ce mécanisme d'augmentation du pH lysosomal, ce qui contribue à créer un environnement défavorable à l'activité de l'ACP2. Le maintien de l'intégrité cellulaire est une autre méthode indirecte pour influencer l'activité de l'ACP2, comme on l'a vu avec le Z-VAD-FMK. En empêchant l'apoptose, cet inhibiteur de caspase peut maintenir l'intégrité cellulaire et empêcher la libération et la dégradation subséquente du contenu lysosomal, y compris l'ACP2. L'inhibition d'autres protéases lysosomales, telles que la cathepsine B et la cathepsine L, par des inhibiteurs spécifiques perturbe également l'activité protéolytique normale au sein des lysosomes, ce qui peut indirectement influencer la fonction de l'ACP2. Cette perturbation peut résulter d'une modification de la composition et de l'activité des protéases dans le lysosome. En outre, les inhibiteurs du protéasome tels que le MG-132 et la Lactacystine peuvent entraîner une accumulation de protéines, affectant indirectement les voies lysosomales et inhibant éventuellement l'activité de l'ACP2 en modifiant la disponibilité des substrats. Enfin, le chlorure d'ammonium augmente le pH lysosomal, perturbant l'environnement acide nécessaire au fonctionnement optimal de l'ACP2 et inhibant ainsi son activité.