Inhibiteurs Acetyl-CoA Synthetase

Les inhibiteurs courants de l'acétyl-CoA synthétase comprennent, sans s'y limiter, la solution de Triacsin C dans le DMSO CAS 76896-80-5, le N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, le Coenzyme A CAS 85-61-0 (anhydre), la Cérulénine (synthétique) CAS 17397-89-6 et le rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4.

Les inhibiteurs chimiques de l'acétyl-CoA synthétase peuvent cibler l'enzyme par divers mécanismes inhibiteurs, qui interfèrent tous avec sa capacité à catalyser la conversion de l'acétate en acétyl-CoA. La triacsine C se lie directement à l'acyl-CoA à longue chaîne, le substrat de l'acétyl-CoA synthétase, entravant ainsi l'activité de l'enzyme. De même, le N-Ethylmaléimide perturbe la fonction de l'enzyme en modifiant de manière irréversible ses résidus cystéine, essentiels à la catalyse. La coenzyme A, une molécule intrinsèquement impliquée dans la réaction enzymatique, peut également inhiber l'acétyl-CoA synthétase par un mécanisme d'inhibition en retour dans lequel des niveaux élevés de coenzyme A entrent en compétition avec l'acétate pour le site actif. La cérulénine, bien que principalement connue pour cibler l'acide gras synthase, peut également se lier de manière irréversible au site actif de l'acétyl-CoA synthétase, empêchant ainsi son fonctionnement normal.

Les effets inhibiteurs vont au-delà de la liaison directe à l'acétyl-CoA synthétase. Le soraphène A inhibe l'acétyl-CoA carboxylase, une enzyme qui agit en amont dans la voie de biosynthèse des acides gras, ce qui réduit les niveaux de malonyl-CoA et limite donc indirectement la disponibilité du substrat de l'acétyl-CoA synthétase. La perhexiline réduit l'absorption mitochondriale des esters d'acyl-CoA à longue chaîne en inhibant la carnitine palmitoyltransférase-1, ce qui peut entraîner une diminution de l'activité de l'acétyl-CoA synthétase en raison d'une disponibilité réduite des substrats. La thiolactomycine interfère avec la formation de l'intermédiaire acyl-adénylate dans le site actif de l'acétyl-CoA synthétase, ce qui inhibe l'action de l'enzyme. Le malonyl-CoA, un inhibiteur compétitif, dispute le site actif au substrat naturel, l'acétate. En outre, le fluorocitrate, métabolite du fluoroacétate de sodium, peut provoquer une accumulation de citrate par inhibition de l'aconitase, ce qui entraîne une inhibition du produit de l'acétyl-CoA synthétase. Les inhibiteurs indirects tels que l'Atractyloside et le Monoiodoacétate ont un impact sur l'activité de l'enzyme en diminuant la disponibilité de l'ATP et en inactivant de manière irréversible les groupes thiols essentiels, respectivement. Enfin, l'hydroxycitrate entrave l'ATP-citrate lyase, ce qui diminue la concentration cytosolique d'acétyl-CoA, affectant indirectement la disponibilité de l'acétyl-CoA synthétase pour la catalyse.