Inhibiteurs ACAD-12

Les inhibiteurs courants de l'ACAD-12 comprennent, sans s'y limiter, la solution de Triacsin C dans le DMSO CAS 76896-80-5, le rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, le sel de sodium de (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, la 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9 et la Ranolazine CAS 95635-55-5.

Les inhibiteurs chimiques de la famille des acyl-Coenzyme A déshydrogénases, membre 12 (ACAD12) agissent par divers mécanismes pour réduire la disponibilité des substrats nécessaires au fonctionnement de l'enzyme. La triacsine C, par exemple, entrave directement l'activité de l'acyl-CoA synthétase à longue chaîne, limitant ainsi la production de substrats d'acides gras nécessaires à la bêta-oxydation, un processus dans lequel l'ACAD12 est impliqué. De même, la perhexiline et l'étomoxir agissent en inhibant la carnitine O-palmitoyltransférase (CPT1), empêchant ainsi les acides gras à longue chaîne d'être transportés dans les mitochondries pour être oxydés, ce qui diminue par conséquent le pool de substrats pour l'ACAD12. En outre, le Malonyl-CoA agit comme un inhibiteur naturel de la CPT1, contribuant ainsi à la réduction du transport des substrats dans les mitochondries et à l'inhibition de l'ACAD12 par épuisement des substrats.

En plus de ces inhibiteurs, l'oxfénicine cible également la CPT1, entravant l'absorption mitochondriale des acides gras et réduisant ainsi leur disponibilité pour le métabolisme médié par l'ACAD12. La ranolazine, quant à elle, bloque partiellement la 3-kétoacyl-CoA thiolase mitochondriale à longue chaîne, qui est une étape en aval de la voie de la bêta-oxydation. Cela conduit à une accumulation d'intermédiaires qui peuvent indirectement supprimer l'activité de l'ACAD12. Le mildronate diminue la production de carnitine, une molécule cruciale pour le transport des acides gras dans les mitochondries, limitant ainsi indirectement l'accès de l'ACAD12 aux substrats. Le benzafibrate, en activant les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, modifie le métabolisme des acides gras et peut diminuer la disponibilité des substrats pour l'ACAD12. L'AICAR, en activant la protéine kinase activée par l'AMP, entraîne une diminution des niveaux de malonyl-CoA et affecte par conséquent l'activité de la CPT1, ce qui a un impact indirect sur l'ACAD12. GSK2194069 inhibe l'acide gras synthase, réduisant ainsi la synthèse de nouveaux acides gras et influençant indirectement l'activité de l'ACAD12 en raison de la rareté du substrat. Le ST1326, en inhibant l'acyl-CoA:diacylglycérol acyltransférase 1, détourne les acides gras du stockage et les oriente vers l'oxydation, ce qui pourrait réduire la disponibilité des substrats pour l'ACAD12. Enfin, l'activation par CPI-613 des enzymes du cycle TCA peut augmenter l'utilisation de l'acétyl-CoA pour la production d'énergie, réduisant potentiellement la disponibilité des acyl-CoA gras pour la bêta-oxydation et diminuant ainsi l'activité de l'ACAD12.