ZDHHC24 Inhibidores

Los inhibidores comunes de ZDHHC24 incluyen, entre otros, NSC 625987 CAS 141992-47-4, ácido 2-bromohexadecanoico CAS 18263-25-7, cerulenina (sintética) CAS 17397-89-6, tunicamicina CAS 11089-65-9 y PF-429242 CAS 947303-87-9.

Los inhibidores químicos de la ZDHHC24 pueden ejercer sus efectos inhibidores a través de varios mecanismos bioquímicos. El NSC 625987 y la Palmostatina B se dirigen al ciclo de palmitoilación; el NSC 625987 lo hace impidiendo la escisión de los enlaces tioéster en las proteínas palmitoiladas, restringiendo así los sustratos disponibles para que ZDHHC24 los modifique. De manera similar, la Palmostatina B previene la despalmitoilación, conduciendo a una acumulación de proteínas palmitoiladas, lo que puede afectar a la ZDHHC24 saturando su reserva de sustratos. Otro inhibidor, el 2-Bromopalmitato, actúa como un agente alquilante que modifica los residuos de cisteína dentro del sitio activo de la ZDHHC24, inhibiendo directamente su actividad enzimática. El papel de la cerulenina es más ascendente; inhibe la sintasa de ácidos grasos, disminuyendo así la producción de ácidos grasos libres como el palmitato, que son sustratos necesarios para la actividad palmitoiltransferasa de ZDHHC24. La tunicamicina altera el plegamiento y la localización en membrana de la ZDHHC24 mediante la inhibición de la glicosilación ligada al N, una modificación postraduccional necesaria para su actividad.

Siguiendo con el tema de la interferencia metabólica, PF-429242 inhibe la proteasa S1P, bloqueando así el procesamiento de SREBP y posteriormente la biosíntesis de lípidos, lo que puede conducir a una menor disponibilidad de palmitato para ZDHHC24. ML348 y ML349 inhiben selectivamente APT1 y APT2, respectivamente, que son tioesterasas implicadas en la despalmitoilación de proteínas; su inhibición podría resultar en una menor disponibilidad de sustrato para ZDHHC24 debido a una mayor competencia. La alteración del entorno lipídico es un tema común, ya que la fumonisina B1 inhibe la ceramida sintasa, lo que repercute en el metabolismo de los esfingolípidos y en el microentorno de membrana en el que opera la ZDHHC24. El tipifarnib inhibe la farnesiltransferasa, cambiando potencialmente la localización y disponibilidad de proteínas para que la ZDHHC24 pueda palmitoilarse. La indometacina afecta al metabolismo del ácido araquidónico, alterando el medio lipídico y posiblemente afectando a la actividad de ZDHHC24. Por último, la perhexilina inhibe la carnitina palmitoiltransferasa-1, lo que podría provocar una disminución de los niveles de palmitoil-CoA, sustrato directo de la ZDHHC24, inhibiendo así su función.