WIPI-4 Inhibidores

Inhibidores comunes de WIPI-4 incluyen, pero no se limitan a Wortmannin CAS 19545-26-7, Inhibidor de Autofagia, 3-MA CAS 5142-23-4, LY 294002 CAS 154447-36-6, Spautin-1 CAS 1262888-28-7 y SAR405 CAS 1523406-39-4.

Los inhibidores químicos de WIPI-4 actúan a través de diversos mecanismos para interrumpir el proceso autofágico en diferentes etapas, afectando a la función de WIPI-4, que desempeña un papel crítico en la formación de autofagosomas. Wortmannin, 3-metiladenina, LY294002 y SAR405 inhiben directamente las fosfoinositide 3-kinasas (PI3Ks), que son esenciales para el inicio de la autofagia. La inhibición de las PI3Ks impide la formación de PI3P, un fosfolípido que recluta a WIPI-4 al lugar de formación del autofagosoma. Sin la función de reclutamiento y localización de WIPI-4, la iniciación y nucleación de los autofagosomas se ven perjudicadas. De forma similar, Spautin-1 interrumpe la autofagia promoviendo la degradación de los complejos PI3K de clase III, impidiendo además la activación de WIPI-4.

Inhibidores secundarios como Bafilomycin A1, Concanamycin A, Chloroquine, Hydroxychloroquine, y Lys05 afectan a la función de WIPI-4 interrumpiendo las etapas posteriores de la autofagia, particularmente la maduración del autofagosoma y la fusión con los lisosomas. La Bafilomicina A1 y la Concanamicina A inhiben la V-ATPasa responsable de la acidificación de los autofagosomas, un paso crítico para la degradación del contenido autofagosomal, que es necesario para el proceso de reciclaje en el que está implicado WIPI-4. La cloroquina y la hidroxicloroquina inhiben la fusión entre autofagosomas y lisosomas, lo que conduce a la acumulación de vacuolas autofágicas no digeridas, lo que inhibe indirectamente a WIPI-4 al impedir la finalización del ciclo autofágico. El Lys05, un derivado más potente de la cloroquina, también inhibe la fusión autofagosoma-lisosoma, conduciendo a resultados similares a los de la cloroquina y la hidroxicloroquina. Por último, Torin 1 y MHY1485 afectan a WIPI-4 desregulando el equilibrio de la autofagia. Torin 1, un inhibidor de mTOR, induce la autofagia y podría conducir a una formación excesiva de autofagosomas, mientras que MHY1485, un activador de mTOR, altera el ciclo normal y el recambio de los autofagosomas. Ambas perturbaciones pueden alterar la actividad funcional de WIPI-4, que está finamente sintonizada con el flujo autofágico dentro de la célula.