TRIM65 Inhibidores

Los inhibidores comunes de TRIM65 incluyen, pero no se limitan a MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacistina CAS 133343-34-7, Epoxomicina CAS 134381-21-8, Bortezomib CAS 179324-69-7 y MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Los inhibidores químicos de TRIM65 pueden modular la actividad de la proteína al interferir con el sistema ubiquitina-proteasoma, que es fundamental para la degradación de proteínas. Compuestos como MG132, Lactacistina, Epoxomicina, Bortezomib, Oprozomib, Carfilzomib, Marizomib y Withaferina A actúan sobre la función del proteasoma. Estos inhibidores actúan uniéndose al proteasoma y bloqueando su capacidad de degradación de proteínas. Dado que TRIM65 funciona como una ubiquitina ligasa E3, marcando las proteínas para su degradación, la inhibición del proteasoma conduce a una acumulación de proteínas que TRIM65 ha marcado con ubiquitina. Esta acumulación se produce porque las proteínas marcadas ya no pueden ser descompuestas por el proteasoma comprometido. Por ejemplo, el MG132 lo hace uniéndose de forma reversible al sitio catalítico del proteasoma, mientras que la lactocistina forma un enlace irreversible, y ambos conducen a resultados similares en cuanto a la actividad de TRIM65.

En otro orden de cosas, el MLN4924 adopta un enfoque diferente al inhibir la enzima activadora NEDD8. Dado que la actividad de TRIM65 depende del proceso de neddilación, que es crucial para el funcionamiento de las E3 ubiquitina ligasas, la acción de MLN4924 impide que TRIM65 una moléculas de ubiquitina a sus sustratos. Esto interrumpe directamente el proceso de ubiquitinación. Por el contrario, la cloroquina y la concanamicina A intervienen en una vía de degradación diferente, la lisosomal. La cloroquina eleva el pH dentro de los lisosomas, lo que puede impedir la degradación de las proteínas que TRIM65 apunta para su destrucción a través de esta ruta. Del mismo modo, la concanamicina A, un inhibidor específico de las V-ATPasas, detiene la acidificación de los lisosomas, que es esencial para su actividad degradadora de proteínas. Aunque TRIM65 se asocia principalmente con la degradación proteasomal, su interacción con las vías lisosomales también puede ser significativa.