PLK4 Inhibidores

Los inhibidores comunes de Sak incluyen, entre otros, XMD 8-92 (base libre) CAS 1234480-50-2, Taxol CAS 33069-62-4, Nocodazol CAS 31430-18-9, Doxorrubicina CAS 23214-92-8 y Etopósido (VP-16) CAS 33419-42-0.

Los inhibidores de PLK4 representan una clase específica de pequeñas moléculas dirigidas contra la polo-like quinasa 4 (PLK4), una proteína quinasa serina/treonina que desempeña un papel crítico en la regulación de la duplicación de centríolos durante el ciclo celular. PLK4 es un miembro único de la familia de las quinasas tipo Polo, caracterizado por su estructura y función distintas a las de otros miembros de la familia como PLK1, PLK2 y PLK3. Esta quinasa es esencial para el inicio de la biogénesis de los centriolos, un proceso crucial para la formación de los centrosomas, que son los principales centros organizadores de microtúbulos en las células animales. Una actividad aberrante de PLK4 puede conducir a la amplificación de los centrosomas, lo que provoca inestabilidad cromosómica y aneuploidía, características distintivas de diversos procesos celulares anómalos. El diseño de inhibidores de PLK4, por tanto, se centra en interrumpir específicamente la capacidad de la quinasa para regular la duplicación del centriolo, proporcionando una herramienta precisa para modular el número de centrosomas dentro de una célula.

La estructura química de los inhibidores de PLK4 normalmente incluye características que permiten a estas moléculas unirse selectivamente al bolsillo de unión al ATP de PLK4, impidiendo así su actividad de fosforilación. Muchos inhibidores de PLK4 presentan una elevada selectividad por PLK4 frente a otras quinasas, lo que resulta crítico dada la compleja red de vías de señalización quinasa en el interior de las células. La biología estructural y la química computacional han desempeñado un papel importante en el diseño y la optimización de estos inhibidores, proporcionando información sobre la dinámica conformacional de PLK4 y su interacción con diversos ligandos. En el desarrollo de inhibidores de PLK4 se ha combinado el cribado de alto rendimiento, el diseño de fármacos basado en estructuras y la química médica para perfeccionar su potencia, selectividad y propiedades farmacocinéticas. Al modular la actividad de PLK4, estos inhibidores son herramientas inestimables para estudiar los mecanismos moleculares de la duplicación de centríolos y la biología del centrosoma, arrojando luz sobre aspectos fundamentales de la regulación del ciclo celular y sus implicaciones en la homeostasis celular.