MBD6 Inhibidores

Los inhibidores comunes de MBD6 incluyen, entre otros, 5-azacitidina CAS 320-67-2, RG 108 CAS 48208-26-0, hidrocloruro de procainamida CAS 614-39-1, zebularina CAS 3690-10-6 y 5-aza-2′-desoxicitidina CAS 2353-33-5.

Los inhibidores químicos de MBD6 se dirigen a la capacidad de la proteína para reconocer y unirse al ADN metilado, un aspecto crítico de su función en la regulación génica. La 5-azacitidina y la decitabina son análogos de nucleósidos que, al incorporarse al ADN, inhiben las ADN metiltransferasas (DNMT), enzimas responsables de añadir grupos metilo al ADN. Al verse obstaculizada la actividad de las DNMTs, se altera el paisaje de metilación del genoma, lo que conduce a una reducción de los sustratos metilados que MBD6 suele unir. Del mismo modo, el RG108, un inhibidor no nucleósido de DNMT, inhibe directamente la actividad enzimática de las DNMT sin incorporarse al ADN, lo que provoca una hipometilación. Esta reducción de los sitios de ADN metilado disminuye la capacidad de MBD6 para unirse a sus dianas de ADN metilado, inhibiendo eficazmente su función.

Además, la S-adenosilhomocisteína actúa como inhibidor del producto DNMT, ocupando el sitio activo de la enzima e impidiendo la transferencia de grupos metilo al ADN. La procainamida y la hidralazina tienen efectos conocidos sobre la metilación del ADN, aunque sus mecanismos están menos definidos que los de los análogos de los nucleósidos. La cebularina, otro inhibidor de la DNMT que se incorpora al ADN, actúa atrapando a las DNMT, lo que provoca una pérdida pasiva de la metilación del ADN durante la replicación y una reducción de la actividad de la MBD6. Los polifenoles como el (-)-Epigalocatequina-3-galato y la curcumina también contribuyen a la inhibición de la metilación del ADN. Se sabe que la curcumina, en particular, se une directamente a las DNMT, inhibiendo su función. Se ha descubierto que el disulfiram, un fármaco conocido por su uso en la terapia de aversión al alcohol, inhibe la DNMT y, por tanto, podría disminuir la metilación del ADN en la que se basa la MBD6 para unirse. La inhibición de la partenolida del NF-κB, un factor de transcripción que puede desempeñar un papel en las vías en las que participa el MBD6, podría conducir a una reducción indirecta de la actividad del MBD6 a través de la alteración de la expresión génica. Por último, la inhibición por la genisteína de las actividades de la tirosina cinasa puede alterar los estados de fosforilación de las proteínas, lo que podría influir indirectamente en la actividad de MBD6 si la fosforilación afecta a los socios de interacción de MBD6 o a su propio estado de modificación. Cada una de estas sustancias químicas, a través de diversos mecanismos, contribuye a la inhibición funcional de MBD6 al perturbar su interacción con el ADN metilado o alterar el contexto celular en el que opera MBD6.