Josephin-1 Activadores

Los activadores comunes de la Josefina-1 incluyen, entre otros, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Lactacistina CAS 133343-34-7, Epoxomicina CAS 134381-21-8 e Inhibidor de la autofagia, 3-MA CAS 5142-23-4.

La Josefina-1, también conocida como Ataxina-3, es una enzima deubiquitinadora codificada por el gen ATXN3, que está implicada en el sistema ubiquitina-proteasoma, una vía crucial para la degradación y el recambio de proteínas dentro de la célula. La característica más notable de la proteína es su papel en la patogénesis de la enfermedad de Machado-Joseph (MJD), también conocida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), que es un trastorno neurodegenerativo.Josephin-1 tiene un dominio catalítico que posee actividad deubiquitinante, lo que le permite escindir las cadenas de ubiquitina de las proteínas ubiquitinadas. Esta actividad es crítica para mantener la homeostasis celular regulando la degradación de proteínas, evitando así la acumulación de proteínas mal plegadas o dañadas que pueden conducir a la disfunción celular.

El dominio Josephin, que es el sitio activo de la enzima, confiere especificidad para las cadenas de ubiquitina, particularmente unidas a través de los residuos de lisina 48 y lisina 63 de la ubiquitina. Josephin-1 interactúa con varios socios dentro de la vía ubiquitina-proteasoma y se cree que está implicada en la edición de las cadenas de ubiquitina, que dicta el destino de las proteínas marcadas para la degradación u otros procesos celulares.Las mutaciones dentro del gen ATXN3, específicamente una repetición de trinucleótidos CAG expandida que codifica un tracto de poliglutamina alargado (polyQ) en la proteína, conducen al desarrollo de MJD. El tracto polyQ expandido en la Josefina-1 hace que la proteína se agregue, formando inclusiones intranucleares neuronales que son tóxicas para las células, afectando particularmente al cerebelo y al tronco encefálico, dando lugar a los trastornos progresivos de coordinación y movimiento que se observan en la MJD.