HIF PHD1 Inhibidores

Los inhibidores comunes de HIF PHD1 incluyen, entre otros, N-oxalilglicina CAS 5262-39-5, N-[(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxi-3-isoquinolinil)carbonil]glicina-d3 y BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6.

La proteína 1 que contiene el dominio de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF PHD1) es una enzima crítica implicada en la respuesta celular a los niveles de oxígeno. Funciona como parte del mecanismo de detección de oxígeno que regula la estabilidad y la actividad de los factores inducibles por hipoxia (HIF), factores de transcripción que median en las respuestas adaptativas a condiciones de bajo nivel de oxígeno (hipoxia). HIF PHD1 hidroxila residuos específicos de prolina en las subunidades de HIF-α en condiciones de normoxia, una modificación postraduccional que señala la degradación proteasomal de HIF-α a través del complejo de ubiquitinación von Hippel-Lindau (VHL). Este proceso mantiene bajos los niveles de HIF-α en condiciones normales de oxígeno, evitando así la activación de los genes que responden a la hipoxia. En condiciones de hipoxia, la actividad de HIF PHD1 disminuye debido a la disponibilidad limitada de oxígeno, su sustrato, lo que conduce a la estabilización de HIF-α, su translocación al núcleo, la dimerización con HIF-β y la posterior activación de la expresión de genes sensibles a la hipoxia. Este mecanismo regulador permite a las células adaptarse a niveles variables de oxígeno mediante la alteración de los perfiles de expresión génica, influyendo en procesos como la angiogénesis, el metabolismo y la eritropoyesis.

La inhibición de HIF PHD1 representa un enfoque dirigido para influir en la respuesta celular a la disponibilidad de oxígeno, simulando eficazmente un estado hipóxico en condiciones de normoxia mediante la estabilización de HIF-α y la activación de vías de respuesta a la hipoxia. La inhibición puede lograrse por diversos medios, como la manipulación genética o el uso de inhibidores de moléculas pequeñas que interfieren directamente con la actividad catalítica de HIF PHD1. Estos inhibidores suelen funcionar ocupando el sitio activo de HIF PHD1, impidiendo la unión de sus sustratos (oxígeno, 2-oxoglutarato) o la catálisis de la reacción de hidroxilación. Algunos inhibidores imitan la estructura del 2-oxoglutarato, el co-sustrato de la reacción de hidroxilación, por lo que compiten con él para unirse a HIF PHD1. Otros pueden interferir con la unión del hierro, un cofactor crítico para la actividad enzimática de HIF PHD1.