GITRL Activadores

Los activadores comunes del GITRL incluyen, entre otros, la forskolina CAS 66575-29-9, la PGE2 CAS 363-24-6, la brefeldina A CAS 20350-15-6, la PMA CAS 16561-29-8 y la ionomycina CAS 56092-82-1.

Los activadores de GITRL son una serie de compuestos químicos que potencian la actividad de GITRL, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) implicado en la coestimulación y proliferación de las células T. La forskolina y la prostaglandina E2, a través de su elevación del AMPc intracelular, activan la proteína cinasa A (PKA), que posteriormente puede fosforilar y aumentar la expresión de GITRL, amplificando así su capacidad de acoplarse con su receptor en las células T, lo que conduce a una respuesta inmune robusta. Del mismo modo, la Brefeldina A, al interrumpir el aparato de Golgi, puede aumentar inadvertidamente la presencia de GITRL en la superficie celular, incrementando su disponibilidad para interactuar con las células T. El forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) activa la proteína quinasa C (PKC), un regulador clave en el tráfico y la expresión de las proteínas de la familia TNFR, aumentando así potencialmente la actividad funcional de GITRL en la superficie celular. La ionomicina, al elevar los niveles de calcio intracelular, provoca la activación de la calcineurina, que a su vez aumenta la translocación nuclear de NFAT, un factor de transcripción que podría regular al alza la expresión y actividad de GITRL.

Además, el SB 216763, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), estabiliza la β-catenina, promoviendo la señalización Wnt, que se ha implicado en el aumento de la expresión de GITRL. El resveratrol y la piperlongumina activan y aumentan la actividad de la señalización NF-kB, respectivamente, impulsando la expresión de GITRL y su posterior papel en la coestimulación de las células inmunitarias. La curcumina, aunque suele ser un inhibidor de NF-kB, puede promover paradójicamente el papel coestimulador de GITRL modulando los equilibrios de la respuesta inmunitaria. El CP-690550, conocido como Tofacitinib, al inhibir la Janus quinasa (JAK), puede incidir en la señalización de las citocinas y favorecer así las acciones coestimuladoras del GITRL. El ácido zoledrónico, a través de su inhibición de la farnesil pirofosfato sintasa, puede potenciar la actividad de GITRL particularmente en la activación y coestimulación de células T γδ, debido a la acumulación de isopentenil pirofosfato (IPP). Por último, A-769662 activa la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), que puede modular las respuestas inmunitarias, lo que sugiere una posible regulación al alza de la expresión y la función coestimuladora de GITRL, destacando los mecanismos diversos pero convergentes por los que estos activadores pueden potenciar la función de GITRL.