cGKI α Activadores

Los activadores comunes de cGKIα incluyen, entre otros, el inhibidor de cGKIα DT-3 permeable a las células, la sal sódica de 8-(4-clorofeniltio)guanosina 3',5'-monofosfato cíclico CAS 51239-26-0, el monofosfato cíclico de guanosina-3′,5′, 8-(2-Aminofeniltio)-Sal de sodio CAS 144509-87-5, Guanosina 3′,5′-Monofosfato cíclico, β-fenil-1,N2-eteno-8-bromo-, Sal de sodio CAS 144510-04-3 y Sp-8-pCPT-MPS cíclico de sodio CAS 160385-87-5.

Los activadores químicos de la cGKIα actúan mediante diversos mecanismos para aumentar los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en las células, lo que a su vez provoca la activación de la cGKIα. La nitroglicerina y el nitroprusiato sódico liberan óxido nítrico (NO) que estimula la guanilato ciclasa soluble (sGC) para producir GMPc, el activador directo de cGKIα. YC-1 aumenta la sensibilidad de la sGC al NO, amplificando así la producción de GMPc tras la estimulación con NO. BAY 41-2272 y BAY 41-8543 aumentan la capacidad de respuesta de la sGC al NO presente de forma natural en el sistema, elevando así los niveles de GMPc. BAY 60-2770 se desvía de esta vía dependiente del NO al activar directamente la sGC, generando así GMPc independientemente del NO.

Además, la activación de cGKIα se consigue mediante la inhibición de la degradación del GMPc. El vardenafilo, el sildenafilo y el tadalafilo inhiben la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), una enzima responsable de la degradación del GMPc. La inhibición de la PDE5 da lugar a una concentración intracelular elevada de GMPc, lo que facilita la activación de cGKIα. Además, la activación de cGKIα también se ve favorecida por la unión de los péptidos natriuréticos a sus respectivos receptores. El péptido natriurético auricular (ANP) se une al receptor de péptidos natriuréticos A, y el péptido natriurético tipo C (CNP) se une al receptor de péptidos natriuréticos B, ambos con actividad guanilato ciclasa como parte de su dominio intracelular. Al unirse, estos receptores catalizan la conversión de GTP en GMPc, lo que estimula aún más la actividad de cGKIα. El riociguat destaca porque sensibiliza la sGC al NO y también puede estimular directamente la enzima, lo que provoca un aumento de la síntesis de GMPc y la consiguiente activación de la cGKIα. Estas diversas interacciones químicas convergen en la vía común de producción y elevación de GMPc, que es fundamental para la activación de cGKIα.