Acetyl-CoA Synthetase Inhibidores

Los inhibidores comunes de la acetil-CoA sintetasa incluyen, entre otros, la solución de triacsina C en DMSO CAS 76896-80-5, la N-etilmaleimida CAS 128-53-0, la coenzima A CAS 85-61-0 (anhidra), la cerulenina (sintética) CAS 17397-89-6 y el maleato de rac-perhexilina CAS 6724-53-4.

Los inhibidores químicos de la acetil-CoA sintetasa pueden actuar sobre la enzima a través de varios mecanismos inhibitorios, todos los cuales interfieren en su capacidad para catalizar la conversión de acetato en acetil-CoA. La triacsina C se une directamente al acil-CoA de cadena larga, el sustrato de la acetil-CoA sintetasa, obstruyendo así la actividad de la enzima. Del mismo modo, la N-etilmaleimida altera la función de la enzima modificando irreversiblemente sus residuos de cisteína, que son esenciales para la catálisis. La coenzima A, una molécula intrínsecamente implicada en la reacción enzimática, también puede inhibir la acetil-CoA sintetasa a través de un mecanismo de inhibición por retroalimentación en el que altos niveles de coenzima A compiten con el acetato por el sitio activo. La cerulenina, aunque conocida principalmente por dirigirse a la sintetasa de ácidos grasos, también puede unirse de forma irreversible al sitio activo de la acetil-CoA sintetasa, impidiendo su funcionamiento normal.

Los efectos inhibidores van más allá de la unión directa a la acetil-CoA sintetasa. El sorafeno A inhibe la acetil-CoA carboxilasa, una enzima que actúa corriente arriba en la ruta de biosíntesis de los ácidos grasos, lo que reduce los niveles de malonil-CoA y, por tanto, limita indirectamente la disponibilidad de sustrato de la acetil-CoA sintetasa. La perhexilina reduce la captación mitocondrial de ésteres de acil-CoA de cadena larga mediante la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa-1, lo que puede provocar una disminución de la actividad de la acetil-CoA sintetasa debido a la menor disponibilidad de sustrato. La tiolactomicina interfiere en la formación del acil-adenilato intermedio en el sitio activo de la acetil-CoA sintetasa, inhibiendo la acción de la enzima. El Malonil-CoA, un inhibidor competitivo, compite por el sitio activo con el sustrato natural, el acetato. Además, el metabolito del Fluoroacetato de Sodio, el fluorocitrato, puede causar una acumulación de citrato a través de la inhibición de la aconitasa, lo que lleva a la inhibición del producto de la Acetil-CoA Sintetasa. Inhibidores indirectos como el Atractyloside y el Monoiodoacetate impactan la actividad de la enzima disminuyendo la disponibilidad de ATP e inactivando irreversiblemente grupos tiol esenciales, respectivamente. Por último, el Hidroxicitrato obstaculiza la ATP-citrato liasa, lo que en consecuencia disminuye la concentración citosólica de acetil-CoA, afectando indirectamente a la disponibilidad de la Acetil-CoA Sintetasa para la catálisis.