YM 26734 (CAS 144337-18-8)

YM 26734 ist ein potenter Inhibitor der sekretierten Phospholipase A2 (sPLA2) der Gruppe IIA, der durch die Optimierung von Analoga identifiziert wurde. Es hemmt sPLA2-Enzyme in verschiedenen Spezies kompetitiv und zeigt eine niedrige nanomolare Potenz. Insbesondere hemmt YM 26734 sPLA2-hGIIA, -mGIIA, -rGIIA, -hGV, -mGV, -hGX und -mGX mit IC50-Werten zwischen 30 nM und über 1600 nM, je nach Enzymsubtyp. Die Verbindung weist eine minimale Aktivität gegen zytosolische PLA2, COX und Lipoxygenase auf und zeigt somit eine Spezifität gegenüber sPLA2. Der Hemmmechanismus von YM 26734 beinhaltet die Bindung an das konservierte aktive Zentrum von sPLA2s, das eine Ca2+-Bindungsschleife und eine katalytische Asp-His-Dyade umfasst, die für die Aktivität des Enzyms wesentlich ist. Es wird angenommen, dass diese Bindungsinteraktion die zweizähnige Ligandenkoordination an Metalle, einschließlich Kalzium, nachahmt und dadurch die Funktion des Enzyms hemmt. Vereinfachte Analoga, die auf dem Didodecanoylphloroglucinol-Teil von YM-26734 basieren, der die vorhergesagte Calcium-Bindungsgruppe im aktiven Zentrum enthält, haben ebenfalls eine starke Hemmung bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen gezeigt.