ValRS Inhibitoren

Gängige ValRS Inhibitors sind unter underem Halofuginone CAS 55837-20-2, Borrelidin CAS 7184-60-3, Zinc CAS 7440-66-6, Phenoxazine CAS 135-67-1 und Cycloheximide CAS 66-81-9.

Chemische Inhibitoren der Valyl-tRNA-Synthetase (ValRS) wirken über verschiedene Mechanismen und behindern die Funktion des Proteins. Halofuginon und Borrelidin sind direkte Inhibitoren; Halofuginon konkurriert mit dem natürlichen Substrat Prolyl-tRNA und blockiert so die katalytische Aktivität von ValRS, während Borrelidin an ValRS bindet und dessen tRNA-Aminoacylierungsfunktion behindert, wodurch die Synthese von Valyl-tRNA verhindert wird. Mupirocin, das zwar in erster Linie auf die Isoleucyl-tRNA-Synthetase abzielt, kann den Pool an aminoacylierter tRNA verringern und damit indirekt einen Engpass für die Fähigkeit von ValRS darstellen, wirksam zur Proteinsynthese beizutragen. GSK656, das auf die Leucyl-tRNA-Synthetase abzielt, beeinträchtigt das Gleichgewicht der Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, was zu einer geringeren Verfügbarkeit von geladener tRNA für ValRS führen kann.

Darüber hinaus können Cladosporin und REP3123 durch Hemmung der Lysyl- bzw. Methionyl-tRNA-Synthetasen zu einem Ungleichgewicht der geladenen tRNA-Pools führen, was eine Voraussetzung für eine effiziente ValRS-Funktion ist. Pyrithion-Zink stört die Aktivität von Metalloenzymen, indem es Metallionen chelatiert, die ebenfalls für die katalytische Wirkung von ValRS wesentlich sind. Furamidin stört die Nukleotidpools, die für den tRNA-Ladeprozess, den ValRS katalysiert, grundlegend sind. Phenoxazin kann durch die Hemmung von Enzymen, die mit Nukleinsäuren assoziiert sind, die Synthese und Stabilität der tRNA-Moleküle verändern und dadurch möglicherweise die Wirksamkeit von ValRS verringern. Tavaborol, ein weiterer Inhibitor der Leucyl-tRNA-Synthetase, kann den Aminoacylierungsprozess bei verschiedenen tRNA-Synthetasen, einschließlich ValRS, in ähnlicher Weise beeinflussen. Schließlich kann Cycloheximid, das die eukaryotische Proteinsynthese hemmt, zu einer Verringerung des Bedarfs an Aminoacyl-tRNA-Komplexen führen und damit den funktionellen Bedarf an ValRS-Aktivität verringern.