UIMC1 Inhibitoren

Gängige UIMC1 Inhibitors sind unter underem Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitoxantrone CAS 65271-80-9, Amsacrine hydrochloride CAS 54301-15-4 und Teniposide CAS 29767-20-2.

Chemische Inhibitoren von UIMC1 wirken, indem sie mehrere Schlüsselprozesse innerhalb der DNA-Schadensreaktion und der Reparaturwege stören. Camptothecin zum Beispiel ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor, der die Rolle von UIMC1 im DNA-Reparaturprozess beeinträchtigen kann. Da UIMC1 Teil des BRCA1-A-Komplexes ist, der mit der Topoisomerase I interagiert, führt die Hemmung dieses Enzyms zu einem Rückgang der Reparatur von DNA-Schäden, einem Prozess, an dem UIMC1 beteiligt ist. Auch Etoposid und Teniposid, die auf die Topoisomerase II abzielen, verursachen indirekt eine Anhäufung von DNA-Schäden und beeinträchtigen damit die Funktion von UIMC1. Diese Topoisomerase-II-Inhibitoren schaffen ein feindliches Umfeld für die Aktivität von UIMC1, indem sie die Ligation von DNA-Strängen verhindern, die für die Reparatur von Doppelstrangbrüchen unerlässlich ist.

Andere Inhibitoren wie Mitoxantron und Amsacrin, von denen bekannt ist, dass sie sich in die DNA einlagern und die Topoisomerase II hemmen, verschärfen die Hemmung von UIMC1 noch weiter. Ihre interkalativen Eigenschaften führen zu einer Behinderung der Transkriptions- und Replikationsprozesse und behindern damit die DNA-Reparaturfunktion, an der UIMC1 beteiligt ist. Actinomycin D bindet an die DNA und hemmt die RNA-Polymerase, wodurch die Transkription von DNA-Reparaturgenen unterbrochen und folglich die UIMC1-Funktion gehemmt wird. Aphidicolin ergänzt diese Reihe von Inhibitoren, indem es auf DNA-Polymerasen abzielt, was zu Unterbrechungen der DNA-Replikationsgabeln führt - ein Prozess, an dem UIMC1 bekanntermaßen beteiligt ist. Der einzigartige Mechanismus von Brefeldin A, der den Proteintransport unterbricht, wirkt sich indirekt auf UIMC1 aus, indem er möglicherweise seine Lokalisierung und Funktion innerhalb des DNA-Schadensreaktionsweges beeinträchtigt. Darüber hinaus unterbrechen die PI3K-Inhibitoren Wortmannin und LY294002 den PI3K-Signalweg, was sich indirekt auf UIMC1 auswirkt, und zwar durch die Hemmung von Mitgliedern der PIKK-Familie wie ATM und ATR, die die Aktivität von UIMC1 regulieren. Schließlich behindern Inhibitoren wie Nu7441 und KU55933, die auf DNA-PK bzw. ATM abzielen, den nicht-homologen Endverbindungsweg und ATM-regulierte Prozesse, die beide für die Beteiligung von UIMC1 an der Behebung von DNA-Schäden entscheidend sind.