Psf1 Inhibitoren

Gängige Psf1 Inhibitors sind unter underem Aphidicolin CAS 38966-21-1, Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitoxantrone CAS 65271-80-9 und Hydroxyurea CAS 127-07-1.

Chemische Inhibitoren von Psf1 können seine Rolle bei der Einleitung und dem Fortschreiten der DNA-Replikation durch verschiedene Mechanismen beeinträchtigen. Aphidicolin z. B. wirkt selektiv auf die DNA-Polymerasen alpha und delta, die für die DNA-Synthese, die Psf1 als Teil des GINS-Komplexes ermöglicht, von entscheidender Bedeutung sind. Durch die Hemmung dieser Polymerasen verhindert Aphidicolin direkt das Fortschreiten der Replikationsgabel und hemmt damit die Funktion von Psf1. In ähnlicher Weise induzieren Camptothecin und Etoposid durch ihre Hemmung der Topoisomerase I bzw. II DNA-Brüche und behindern die DNA-Abspulung und -Synthese. Die daraus resultierende DNA-Schädigung und die Verhinderung der Supercoil-Relaxation hemmen indirekt Psf1, indem sie das reibungslose Voranschreiten der Replikationsgabel stören, für das Psf1 eine wesentliche Rolle spielt. Mitoxantron trägt zu diesem Effekt bei, indem es mit der DNA interkaliert und die Aktivität der Topoisomerase II stoppt, wodurch die DNA-Replikation und die Transkriptionsprozesse, für die Psf1 wesentlich ist, weiter gehemmt werden.

Wirkstoffe wie Hydroxyharnstoff und Gemcitabin stören die Versorgung und Integrität der DNA-Bausteine. Hydroxyharnstoff erschöpft die Desoxyribonukleotid-Pools durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, während Gemcitabin sich selbst in die DNA einbaut und einen Kettenabbruch verursacht. Beide Wirkungen führen zu einer Beeinträchtigung des DNA-Replikationsprozesses und hemmen funktionell die Aktivität von Psf1 bei der Einleitung dieses grundlegenden zellulären Prozesses. Der Einbau von Cytarabin in die DNA unterbricht in ähnlicher Weise die DNA-Replikation, was indirekt Psf1 hemmen würde. Palbociclib und Flavopiridol zielen auf die Zellzyklusmaschinerie ab; durch Hemmung von CDK4/6 bzw. CDK1 bewirken sie einen Stillstand des Zellzyklus und verhindern so, dass Psf1 seine Rolle bei der Einleitung der DNA-Replikation wahrnehmen kann. Thioguanin, Trifluridin und Clofarabin greifen ebenfalls in die DNA-Synthese und -Integrität ein, allerdings über andere Mechanismen. Thioguanin und Trifluridin werden in die DNA eingebaut, was zu einer gestörten Replikation führt, während Clofarabin sowohl die Ribonukleotidreduktase als auch die DNA-Polymerasen hemmt und so die DNA-Synthese weiter behindert. Diese Störungen der DNA-Integrität und -Synthese dienen alle dazu, die funktionelle Rolle von Psf1 im DNA-Replikationsprozess indirekt zu hemmen.