Prefoldin-4-Aktivatoren umfassen Moleküle, die in erster Linie die Proteinfaltungslandschaft in der Zelle beeinflussen. Da Prefoldin ein wesentlicher Bestandteil der kotranslationalen Faltung ist, sind Wirkstoffe, die die zellulären Stressreaktionen modulieren, insbesondere solche, die mit der Proteinfehlfaltung zusammenhängen, von größter Bedeutung. Geldanamycin und 17-AAG zum Beispiel sind HSP90-Inhibitoren, die Hitzeschockreaktionen auslösen, ein erstklassiges physiologisches Szenario, in dem die Aktivität von Prefoldin verstärkt werden könnte. Auch MG132, ein Proteasom-Inhibitor, verschiebt das zelluläre Gleichgewicht in Richtung Proteinfehlfaltung, was eine erhöhte Prefoldin-Aktivität erforderlich machen könnte.
Eine weitere zu berücksichtigende Dimension ist der Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER). Chemikalien wie Tunicamycin und Thapsigargin stören das ER-Milieu, was zu einer Proteinfehlfaltung führt. Prefoldin könnte in einem solchen Zusammenhang indirekt aktiviert werden, um die Last der fehlgefalteten Proteine zu bewältigen. Darüber hinaus kann DTT als Reduktionsmittel die Proteinstrukturen direkt angreifen und somit indirekt eine erhöhte Prefoldin-Aktivität erfordern. Auf der Seite der Naturstoffe stellen sowohl Curcumin als auch Resveratrol durch ihre Wechselwirkungen mit Hitzeschockproteinen bzw. SIRT1 Modalitäten dar, durch die die Funktion von Prefoldin indirekt moduliert werden kann.
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