MCM3 Inhibitoren

Gängige MCM3 Inhibitors sind unter underem Cisplatin CAS 15663-27-1, 2'-Deoxy-2',2'-difluorocytidine CAS 95058-81-4, Aphidicolin CAS 38966-21-1, Hydroxyurea CAS 127-07-1 und Thymidine CAS 50-89-5.

Die chemische Klasse der MCM3-Inhibitoren umfasst eine Vielzahl von Verbindungen, die die Aktivität des Minichromosomen-Erhaltungskomplexes 3 (MCM3), eines wichtigen Akteurs bei der DNA-Replikation und dem Fortschreiten des Zellzyklus, auf komplexe Weise modulieren. Unter den ausgewählten Inhibitoren werden sowohl direkte als auch indirekte Mechanismen eingesetzt, um die Funktion von MCM3 zu behindern, was die Komplexität der zellulären Prozesse widerspiegelt, die von dieser replikativen Helikase gesteuert werden. Direkte Inhibitoren wie Aphidicolin und Roscovitin entfalten ihre Wirkung durch direkte Wechselwirkung mit MCM3 oder eng damit verbundenen Proteinen. Aphidicolin, ein spezifischer Inhibitor replikativer Polymerasen, bindet an die katalytische Stelle der DNA-Polymerase α, behindert die DNA-Synthese und hemmt direkt die Abwicklungsfunktion von MCM3. Andererseits hemmt Roscovitin direkt Cyclin-abhängige Kinasen, einschließlich CDK2, wodurch die Phosphorylierung von MCM3 unterbrochen und die Einleitung der DNA-Replikation verhindert wird.

Indirekte Inhibitoren, darunter Cisplatin und Gemcitabin, beeinflussen die MCM3-Aktivität durch Störung breiterer zellulärer Prozesse. Cisplatin führt zu DNA-Querverbindungen und -Addukten, wodurch die DNA-Replikation gestört und MCM3 indirekt gehemmt wird. Ähnlich verhält es sich mit Gemcitabin, einem Nukleosidanalogon, das sich während der Replikation in wachsende DNA-Ketten einfügt, was zu einem Kettenabbruch führt und die Funktion von MCM3 durch Behinderung der DNA-Synthese behindert. Darüber hinaus zeigen Verbindungen wie HU (Hydroxyharnstoff) und Thymidin eine indirekte Hemmung durch Beeinträchtigung der DNA-Replikation. HU löst Replikationsstress aus, indem es die Ribonukleotid-Reduktase hemmt, den Pool an Desoxyribonukleotiden reduziert und die Funktion von MCM3 behindert. Das Nukleosid Thymidin konkurriert während der Replikation mit Desoxythymidintriphosphat, verlangsamt die DNA-Synthese und hemmt indirekt MCM3. Darüber hinaus beeinflussen indirekte Inhibitoren wie Doxorubicin und Etoposid MCM3 durch ihren Einfluss auf die DNA-Replikation und Topoisomerasen. Doxorubicin interkaliert in die DNA und hemmt die Topoisomerase II, was zu DNA-Schäden und Replikationsstress führt und MCM3 indirekt hemmt. Etoposid bildet einen Komplex mit der Topoisomerase II und der DNA, wodurch DNA-Strangbrüche und Replikationsstress ausgelöst werden, was einen indirekten Mechanismus zur Hemmung von MCM3 darstellt.