KLHL21 Inhibitoren

Gängige KLHL21 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, MLN 4924 CAS 905579-51-3, Thalidomide CAS 50-35-1 und Lenalidomide CAS 191732-72-6.

KLHL21-Inhibitoren umfassen eine Reihe chemischer Verbindungen, die auf den Ubiquitinierungsweg abzielen, der für den Umsatz und die Regulierung von Proteinen entscheidend ist. Proteasominhibitoren wie MG-132 und Bortezomib behindern den Abbau ubiquitinierter Proteine, was zu einer Anhäufung von KLHL21-Substraten führt und folglich indirekt die Rolle von KLHL21 im Ubiquitin-Proteasom-System hemmt. In ähnlicher Weise zielt MLN 4924 (Pevonedistat) auf vorgelagerte Prozesse ab, indem es das NEDD8-aktivierende Enzym hemmt, das für die Aktivierung von Cullin 3, einer Kernkomponente des E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes, an dem KLHL21 beteiligt ist, wesentlich ist. Curcumin und Chloroquin tragen weiter zur Hemmung von KLHL21 bei, indem sie die Protein-Protein-Wechselwirkungen innerhalb des E3-Ligase-Komplexes stören bzw. den autophagischen Abbau ubiquitinierter Proteine behindern, was zu einer Abnahme der funktionellen Aktivität von KLHL21 führt.

Darüber hinaus hemmen Wirkstoffe wie Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid indirekt KLHL21, indem sie möglicherweise den Aufbau und die Funktion von E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexen durch ihre Interaktion mit Cereblon, einem Substratrezeptor für eine verwandte E3-Ligase, beeinträchtigen. Auf den Ubiquitinierungsprozess zielt auch MLN7243, ein E1-Enzym-Inhibitor, zusammen mit PYR-41 ab, der über denselben Mechanismus die Fähigkeit von KLHL21 zur Ubiquitinierung von Substraten verringert. Auranofin könnte durch seinen Einfluss auf die Redox-Regulierung den Funktionszustand von Proteinen innerhalb des E3-Ligase-Komplexes verändern und dadurch indirekt KLHL21 hemmen. Schließlich kann MLN8237 (Alisertib), ein Inhibitor der Aurora-Kinase A, auch die Aktivität von KLHL21 dämpfen, indem es den Phosphorylierungsstatus potenzieller KLHL21-Substrate verändert, was das komplizierte Zusammenspiel zwischen Phosphorylierungs- und Ubiquitinierungswegen bei der Regulierung der Proteinstabilität verdeutlicht. Zusammengenommen behindern diese KLHL21-Inhibitoren das Ubiquitin-Proteasom-System durch verschiedene Mechanismen, was die komplexe Regulierung von Proteinabbauprozessen unterstreicht.