KLHL20 Inhibitoren

Gängige KLHL20 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, MLN 4924 CAS 905579-51-3, Curcumin CAS 458-37-7, Chloroquine CAS 54-05-7 und Bortezomib CAS 179324-69-7.

KLHL20-Inhibitoren sind eine Reihe von chemischen Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von KLHL20 indirekt über verschiedene biochemische Wege unterdrücken. Proteasominhibitoren wie MG-132, Bortezomib, Lactacystin und Epoxomicin verhindern den Abbau ubiquitinierter Proteine, was zu einer Anhäufung von KLHL20-Substraten in der Zelle führt, wodurch die Umsatzrate, mit der KLHL20 neue Substrate ubiquitinieren kann, effektiv verringert wird. Diese Sättigung der Substrate behindert die funktionelle Fähigkeit von KLHL20, die Proteolyse zu erleichtern, und hemmt damit indirekt seine Aktivität. In ähnlicher Weise beeinträchtigt MLN 4924 durch Hemmung des NEDD8-aktivierenden Enzyms den Neddylierungsprozess, der für die Aktivität der Cullin-RING-Ligasen, zu denen KLHL20 gehört, entscheidend ist. Die Unterbrechung dieser posttranslationalen Modifikation kann zu einem erheblichen Rückgang der Ubiquitin-Ligase-Aktivität von KLHL20 führen. Der Einfluss der Autophagiehemmung durch Chloroquin, die zu einem Anstieg von p62 - einem KLHL20-Substrat - führt, trägt ebenfalls zur funktionellen Hemmung von KLHL20 bei, ebenso wie die Wirkung von Thalidomid, das die Substraterkennung von Cullin-RING-E3-Ligasen modulieren kann.

Wirkstoffe wie Curcumin und All-trans-Retinsäure wirken sich auf die Transkriptionswerte von KLHL20 aus, wobei Curcumin den NF-κB-Signalweg hemmt und möglicherweise die KLHL20-Expression reduziert und All-trans-Retinsäure die Genexpression durch Retinsäure-Rezeptoren verändert, was die KLHL20-Expression oder die Substratverfügbarkeit beeinflussen kann. ICI 182.780 kann durch die Veränderung der Expression von Proteinen innerhalb des Ubiquitin-Proteasom-Systems indirekt zu einer Verringerung der KLHL20-Aktivität führen. Schließlich unterbrechen Withaferin A und Celastrol den proteasomalen Abbauweg bzw. die Hitzeschockproteine, was sich indirekt auf den Ubiquitinierungsprozess auswirken kann, an dem KLHL20 beteiligt ist. Indem sie den Proteasom-vermittelten Abbau oder die Proteinfaltung und -stabilität innerhalb des Ubiquitinierungswegs beeinträchtigen, führen diese Verbindungen zu einer indirekten, aber wirksamen Verringerung der enzymatischen Aktivität von KLHL20 und dienen somit als funktionelle Hemmstoffe. Jeder Inhibitor sorgt durch seinen spezifischen Mechanismus dafür, dass die Aktivität von KLHL20 verringert wird, ohne dass seine Transkription oder Translation direkt verändert wird, sondern indem die biochemischen Wege und zellulären Prozesse beeinflusst werden, an denen KLHL20 von Natur aus beteiligt ist.