HIF PHD1 Inhibitoren

Gängige HIF PHD1 Inhibitors sind unter underem N-Oxalylglycine CAS 5262-39-5, N-[(4-Hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3-isoquinolinyl)carbonyl]glycine-d3 und BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6.

Das Protein 1 mit Hypoxie-induzierbarem Faktor und Prolylhydroxylase-Domäne (HIF PHD1) ist ein entscheidendes Enzym, das an der zellulären Reaktion auf Sauerstoffwerte beteiligt ist. Es fungiert als Teil des Sauerstoffsensormechanismus, der die Stabilität und Aktivität von Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs) reguliert, Transkriptionsfaktoren, die adaptive Reaktionen auf niedrige Sauerstoffwerte (Hypoxie) vermitteln. HIF PHD1 hydroxyliert spezifische Prolinreste auf HIF-α-Untereinheiten unter normoxischen Bedingungen, eine posttranslationale Modifikation, die den proteasomalen Abbau von HIF-α über den von-Hippel-Lindau-Ubiquitinierungskomplex (VHL) signalisiert. Dieser Prozess hält die HIF-α-Spiegel bei normalen Sauerstoffwerten effektiv niedrig und verhindert so die Aktivierung von Genen, die auf Hypoxie reagieren. Unter hypoxischen Bedingungen wird die Aktivität von HIF-PHD1 aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sauerstoff, seinem Substrat, verringert, was zur Stabilisierung von HIF-α, seiner Translokation in den Zellkern, der Dimerisierung mit HIF-β und der anschließenden Aktivierung der Genexpression, die auf Hypoxie reagiert, führt. Dieser Regulationsmechanismus ermöglicht es Zellen, sich an unterschiedliche Sauerstoffniveaus anzupassen, indem er Genexpressionsprofile verändert und Prozesse wie Angiogenese, Stoffwechsel und Erythropoese beeinflusst.

Die Hemmung von HIF PHD1 stellt einen gezielten Ansatz dar, um die zelluläre Reaktion auf die Sauerstoffverfügbarkeit zu beeinflussen, indem ein hypoxischer Zustand unter normoxischen Bedingungen effektiv simuliert wird, indem HIF-α stabilisiert und hypoxieempfindliche Signalwege aktiviert werden. Die Hemmung kann auf verschiedene Weise erreicht werden, z. B. durch genetische Manipulation oder den Einsatz von niedermolekularen Inhibitoren, die direkt in die katalytische Aktivität von HIF-PHD1 eingreifen. Diese Inhibitoren funktionieren in der Regel, indem sie das aktive Zentrum von HIF-PHD1 besetzen und so die Bindung seiner Substrate (Sauerstoff, 2-Oxoglutarat) oder die Katalyse der Hydroxylierungsreaktion verhindern. Einige Inhibitoren ahmen die Struktur von 2-Oxoglutarat nach, dem Co-Substrat der Hydroxylierungsreaktion, und konkurrieren dadurch mit diesem um die Bindung an HIF PHD1. Andere können die Bindung von Eisen stören, einem entscheidenden Kofaktor für die enzymatische Aktivität von HIF PHD1.