HARS2 Inhibitoren

Gängige HARS2 Inhibitors sind unter underem Halofuginone CAS 55837-20-2, Cycloheximide CAS 66-81-9, L-Mimosine CAS 500-44-7, Oligomycin CAS 1404-19-9 und Tetracycline CAS 60-54-8.

HARS2-Inhibitoren umfassen eine Reihe chemischer Verbindungen, die ihre hemmende Wirkung über verschiedene biochemische Mechanismen ausüben und die funktionelle Aktivität von HARS2 beeinträchtigen. Eine Klasse dieser Verbindungen wirkt, indem sie den Prozess der tRNA-Ladung durch kompetitive Hemmung innerhalb der Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Familie beeinträchtigt und so letztlich die Effizienz der Histidin-Anbindung an die tRNA, die die Hauptfunktion von HARS2 ist, verringert. Andere erreichen die Hemmung durch Bindung an die eukaryotische ribosomale Untereinheit, indem sie speziell auf die Translokations- oder Elongationsschritte der Proteinsynthese abzielen, was zu einer indirekten Verringerung der synthetisierten HARS2-Menge führt, da die Proteinsynthese insgesamt behindert wird. Darüber hinaus chelatieren einige Verbindungen essenzielle Metallionen, was die metallabhängige enzymatische Aktivität von HARS2 beeinträchtigen könnte, während andere zu einem Mangel an zellulärem ATP führen, einem notwendigen Cofaktor für die von HARS2 durchgeführte Ligationsaktion, wodurch dessen Aktivität direkt eingeschränkt wird.

Weitere Mechanismen, über die diese Inhibitoren wirken, sind die Beeinträchtigung verschiedener Phasen der Proteinsynthesemaschinerie. Bestimmte Inhibitoren ahmen die Aminoacyl-tRNA nach, was zu einem vorzeitigen Abbruch der wachsenden Polypeptidkette führt, was wiederum die Produktion von HARS2 verringert. Es gibt auch Inhibitoren, die auf die ribosomale Untereinheit abzielen und die Peptidyltransferase-Reaktion verhindern, oder die den Fortschritt des Ribosoms einfrieren und so die für die HARS2-Produktion entscheidenden Syntheseprozesse aufhalten. Einige Wirkstoffe stören die mitochondriale Proteinsynthese, was sich indirekt auf die mitochondriale Form von HARS2 auswirken könnte. Außerdem gibt es Inhibitoren, die auf der Transkriptionsebene wirken, indem sie die RNA-Polymerase II hemmen und dadurch die für die HARS2-Synthese verfügbare mRNA verringern.