GNS Inhibitoren

Gängige GNS Inhibitors sind unter underem Manganese(II) chloride beads CAS 7773-01-5, Ammonium tetrathiomolybdate CAS 15060-55-6, Disulfiram CAS 97-77-8, Genistein CAS 446-72-0 und Castanospermine CAS 79831-76-8.

Chemische Inhibitoren von GNS können verschiedene Strategien anwenden, um die normale Funktion dieses lysosomalen Enzyms zu stören. Mangan(II)-chlorid wirkt, indem es das Gleichgewicht der Metallionen verändert, das für die katalytische Aktivität von GNS unerlässlich ist, wodurch die Glykosaminoglykan-Biosynthese, bei der GNS eine entscheidende Rolle spielt, effektiv gestört wird. In ähnlicher Weise bildet Ammoniumtetrathiomolybdat Komplexe mit Kupfer, einem Kofaktor, der für die enzymatische Aktivität vieler lysosomaler Enzyme, einschließlich GNS, notwendig ist, und hemmt so deren Funktion. Tetraethylthiuramdisulfid, von dem bekannt ist, dass es Aldehyddehydrogenasen hemmt, kann seine hemmende Wirkung auf GNS ausdehnen, indem es den zellulären Redoxzustand verändert, der die enzymatische Aktivität von GNS beeinflusst. Genistein, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, kann GNS hemmen, indem es in Phosphorylierungsprozesse eingreift, die für die Aktivierung von Proteinen, die mit GNS interagieren, entscheidend sind, und so indirekt seine Funktion im Lysosom beeinträchtigt.

Außerdem beeinträchtigen Castanospermin und Swainsonin, die Glucosidase- bzw. Mannosidase-II-Inhibitoren sind, die Glykosylierung und Verarbeitung von Glykoproteinen. Da diese Prozesse für die Funktion und die Reifung der lysosomalen Enzyme unerlässlich sind, wird die GNS-Aktivität folglich gehemmt. Concavalin A kann durch Bindung an Glucose- und Mannosereste GNS hemmen, indem es die Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum und im Golgi-Apparat stört und so den Transport und die Funktion der Enzyme in den Lysosomen beeinträchtigt. Bafilomycin A1 und Chloroquin erhöhen beide den pH-Wert innerhalb der Lysosomen; da GNS für seine Aktivität eine saure Umgebung benötigt, wird seine Funktion unter diesen Bedingungen gehemmt. Methyl-β-Cyclodextrin stört die Cholesterinhomöostase in den Zellmembranen, was indirekt die GNS-Aktivität beeinträchtigen kann, indem es die Zusammensetzung der Membran und die Umgebung, in der die lysosomalen Enzyme aktiv sind, verändert. Proteaseinhibitoren wie Leupeptin und E-64 schließlich zielen auf die proteolytische Aktivierung lysosomaler Enzyme ab. Indem sie die Aktivierung dieser Enzyme verhindern, die möglicherweise mit GNS zusammenarbeiten oder für dessen volle Funktion notwendig sind, können diese Inhibitoren indirekt die Aktivität von GNS innerhalb der Lysosomen verringern.