GLCCI1 Inhibitoren

Gängige GLCCI1 Inhibitors sind unter underem Dexamethasone CAS 50-02-2, Mifepristone CAS 84371-65-3, Cyproterone Acetate CAS 427-51-0, Spironolactone CAS 52-01-7 und Ketoconazole CAS 65277-42-1.

Chemische Inhibitoren des GLCCI1-Proteins wirken über verschiedene Mechanismen, um die Funktion des Proteins zu beeinträchtigen. Dexamethason, ein synthetisches Steroid, bindet an Glukokortikoidrezeptoren, was zu einer Unterdrückung der Transkription bestimmter Gene führen kann, wodurch letztlich der Gehalt und die Aktivität des GLCCI1-Proteins verringert werden. In ähnlicher Weise wirken RU486 (Mifepriston) und Cyproteronacetat als Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten, die direkt mit den Glukokortikoiden um die Rezeptorbindungsstellen konkurrieren, wodurch die rezeptorvermittelten Aktionen verhindert werden, die für die Transkription und Synthese des GLCCI1-Proteins erforderlich sind. Spironolacton ist zwar in erster Linie ein Antimineralocorticoid, kann aber auch eine schwache antagonistische Wirkung auf Glucocorticoidrezeptoren ausüben und so möglicherweise die Expression von GLCCI1 verringern, indem es die durch Glucocorticoidrezeptoren vermittelte Expression begrenzt.

Weitere Inhibitoren wie Ketoconazol und Metyrapon stören die Glucocorticoid-Synthese durch Hemmung spezifischer Cytochrom-P450-Enzyme bzw. der 11β-Hydroxylase. Dies führt zu einer geringeren Menge an Glukokortikoiden, was wiederum zu einer verminderten Aktivierung der Glukokortikoidrezeptoren und der nachfolgenden Expression des GLCCI1-Proteins führt. Trilostan und Aminoglutethimid hemmen Enzyme, die für die frühen Stadien der Steroidogenese entscheidend sind, nämlich die 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase und P450scc. Diese Hemmung verringert die Gesamtsynthese von Glukokortikoiden und damit die Aktivierung von Glukokortikoidrezeptoren, die für die Hochregulierung von GLCCI1 erforderlich ist. Mitotan wirkt direkt auf die Nebennierenrinde, indem es die Glukokortikoidproduktion und folglich die Aktivierung der Glukokortikoidrezeptoren, die GLCCI1 regulieren, verringert. In ähnlicher Weise unterdrückt Etomidat die Cortisol-Synthese durch selektive Hemmung der 11β-Hydroxylase, was zu einer Abnahme der rezeptorvermittelten GLCCI1-Expression führt. Hydrocortison schließlich kann in hohen Konzentrationen die Glucocorticoidrezeptoren sättigen und einen negativen Rückkopplungsmechanismus in Gang setzen, der die Expression von GLCCI1 verringert und damit das Protein funktionell hemmt.