GITRL Aktivatoren

Gängige GITRL Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, PGE2 CAS 363-24-6, Brefeldin A CAS 20350-15-6, PMA CAS 16561-29-8 und Ionomycin CAS 56092-82-1.

GITRL-Aktivatoren sind eine Reihe chemischer Verbindungen, die die Aktivität von GITRL verstärken, einem Mitglied der Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptor-Superfamilie, das an der Co-Stimulation und Proliferation von T-Zellen beteiligt ist. Forskolin und Prostaglandin E2 aktivieren durch ihre Erhöhung des intrazellulären cAMP die Proteinkinase A (PKA), die anschließend GITRL phosphorylieren und dessen Expression verstärken kann, wodurch seine Fähigkeit, sich mit seinem Rezeptor auf T-Zellen zu verbinden, verstärkt wird, was zu einer robusten Immunantwort führt. In ähnlicher Weise kann Brefeldin A durch die Störung des Golgi-Apparats unbeabsichtigt die Präsenz von GITRL auf der Zelloberfläche verstärken und damit seine Verfügbarkeit für die Interaktion mit T-Zellen erhöhen. Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) aktiviert die Proteinkinase C (PKC), einen wichtigen Regulator für den Transport und die Expression von Proteinen der TNFR-Familie, und erhöht damit möglicherweise die funktionelle Aktivität von GITRL an der Zelloberfläche. Ionomycin führt durch die Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels zur Aktivierung von Calcineurin, was wiederum die nukleäre Translokation von NFAT fördert, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression und Aktivität von GITRL hochregulieren könnte.

Darüber hinaus stabilisiert SB 216763, ein Inhibitor der Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3), β-Catenin und fördert damit die Wnt-Signalisierung, die mit der Verstärkung der GITRL-Expression in Verbindung gebracht wird. Resveratrol und Piperlongumin aktivieren bzw. erhöhen die Aktivität des NF-kB-Signals, wodurch die Expression von GITRL und seine anschließende Rolle bei der Co-Stimulation von Immunzellen gefördert wird. Curcumin, obwohl typischerweise ein NF-kB-Inhibitor, kann paradoxerweise die co-stimulierende Rolle von GITRL fördern, indem es das Gleichgewicht der Immunantwort moduliert. CP-690550, bekannt als Tofacitinib, kann durch die Hemmung der Janus-Kinase (JAK) die Zytokin-Signalisierung beeinflussen und so die ko-stimulierenden Wirkungen von GITRL begünstigen. Zoledronsäure kann durch seine Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase die Aktivität von GITRL insbesondere bei der Aktivierung von γδ-T-Zellen und der Co-Stimulation aufgrund der Akkumulation von Isopentenylpyrophosphat (IPP) verstärken. Schließlich aktiviert A-769662 die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), die Immunantworten modulieren kann, was auf eine potenzielle Hochregulierung der GITRL-Expression und Co-Stimulationsfunktion hindeutet und die unterschiedlichen, aber konvergenten Mechanismen hervorhebt, durch die diese Aktivatoren die GITRL-Funktion verbessern können.