GABAA Rα1 Inhibitoren

Gängige GABAA Rα1 Inhibitors sind unter underem Tetracaine CAS 94-24-6, Penicillin G sodium salt CAS 69-57-8, FG 7142 CAS 78538-74-6, tert-Butyl bicyclo[2.2.2]phosphorothionate CAS 70636-86-1 und Pentylenetetrazole CAS 54-95-5.

Chemische Inhibitoren des GABAA Rα1 wirken auf verschiedene Weise, um die reguläre Funktion des Rezeptors zu behindern, die in der Regel darin besteht, die hemmende Neurotransmission zu vermitteln, indem Chloridionen bei der Aktivierung durch GABA in die Neuronen fließen können. Bicucullin und Picrotoxin sind zwei solcher Hemmstoffe. Bicucullin konkurriert direkt mit GABA, indem es an dessen Stelle auf dem GABAA Rα1 bindet und so die Fähigkeit von GABA, den Chloridkanal zu öffnen, effektiv blockiert. Dies führt zu einer Verringerung des Einstroms von Chloridionen, wodurch die Hyperpolarisierung des Neurons verhindert wird. Picrotoxin hingegen wirkt, indem es den mit dem GABAA Rα1 verbundenen Chloridkanal verschließt. Es bindet nicht-selektiv innerhalb der Kanalpore, verhindert den Durchtritt von Chloridionen und hemmt dadurch die Fähigkeit des Rezeptors, das Neuron zu hyperpolarisieren.

Andere Inhibitoren wie Strychnin, Tetracain und Penicillin G stören die Funktion des GABAA Rα1 über unterschiedliche Mechanismen. Strychnin hemmt GABAA Rα1 durch nicht-kompetitive Bindung an den Chloridkanal und behindert dadurch dessen ionotrope Aktivität. Tetracain verringert die Wahrscheinlichkeit der Öffnung des Chloridkanals durch Bindung an die membranüberspannenden Bereiche des Rezeptors, was zu einer Verringerung der Reaktionsfähigkeit des Rezeptors führt. Penicillin G wirkt zwar nicht primär auf GABAA Rα1, kann aber unspezifisch an den Rezeptor binden und einen geschlossenen Zustand des Chloridkanals begünstigen, wodurch seine Aktivität verringert wird. Wirkstoffe wie FG 7142 und Methaqualon modulieren den Rezeptor allosterisch. FG 7142 bindet an eine bestimmte Stelle und bewirkt eine Konformationsänderung, die die Reaktion des Rezeptors auf GABA vermindert. Methaqualon zielt ebenfalls auf eine allosterische Stelle ab und verändert die Rezeptorstruktur auf eine Weise, die seine Empfindlichkeit gegenüber GABA verringert. Weitere Inhibitoren wie TBPS, Thujon, Pentylentetrazol und sec-Butanol greifen in den GABAA Rα1 ein. TBPS bindet an die Picrotoxin-Stelle und verhindert den Chloridfluss, während Thujon als nichtkompetitiver Inhibitor wahrscheinlich innerhalb der Kanalpore wirkt. Pentylentetrazol hemmt, indem es die modulierende Stelle von GABA antagonisiert, und sec-Butanol stört die Lipidumgebung des Rezeptors und beeinträchtigt seine Konformation und Funktion. Schließlich konkurriert Flumazenil an der Benzodiazepin-Stelle und blockiert die Verstärkung der GABAA-Rα1-Antwort durch positive allosterische Modulatoren.