DNA pol γ2 Inhibitoren

Gängige DNA pol γ2 Inhibitors sind unter underem Aphidicolin CAS 38966-21-1, Foscarnet sodium CAS 63585-09-1, 2',3'-Dideoxyadenosine CAS 4097-22-7, Acyclovir CAS 59277-89-3 und Ganciclovir CAS 82410-32-0.

Chemische Inhibitoren von DNA pol γ2 wirken über verschiedene Mechanismen, um seine Rolle bei der mitochondrialen DNA-Replikation zu stören. Aphidicolin, ein tetrazyklisches Diterpen-Antibiotikum, übt seine hemmende Wirkung auf DNA pol γ2 aus, indem es direkt auf die Polymeraseaktivität abzielt und dadurch den für die mitochondriale DNA-Erhaltung wichtigen Replikationsprozess behindert. In ähnlicher Weise greifen Nukleosidanaloga wie ddC (Zalcitabin), ddI (Didanosin), ddT (Stavudin) und 2',3'-Dideoxyadenosin in die DNA-Synthese ein, indem sie sich in den wachsenden DNA-Strang integrieren. Nach dem Einbau bewirken diese Analoga einen Kettenabbruch, da ihnen die 3'-Hydroxylgruppe fehlt, die zur Bildung der Phosphodiesterbindung mit dem nächsten Nukleotid erforderlich ist. Foscarnet, ein Pyrophosphat-Analogon, hemmt DNA pol γ2 durch Bindung an die Pyrophosphat-Bindungsstelle des Enzyms, die für die Abspaltung von Pyrophosphat vom Nukleotidtriphosphat während der Verlängerung des DNA-Strangs entscheidend ist.

Andere Inhibitoren wie Edoxudin und das Ribonukleotid nutzen die Treue von DNA pol γ2 aus, um die mitochondriale DNA-Synthese zu hemmen. Edoxudin wird aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Thymidin in die DNA eingebaut, stört aber die normale Basenpaarung, was zu einer gestörten DNA-Synthese führt. Acyclovir, Ganciclovir und Cidofovir sind weitere Guanin- oder Cytosin-Analoga, die, sobald sie phosphoryliert sind, in die DNA eingebaut werden, was zu einem vorzeitigen Abbruch der DNA-Replikation führt. Insbesondere Cidofovir benötigt keine Phosphorylierung, um aktiv zu werden, so dass es ohne weiteres in die DNA eingebaut werden und den Replikationsprozess beenden kann. Diese Chemikalien zielen auf die Kernfunktionen von DNA pol γ2 ab, indem sie die eigenen Substratpräferenzen und Replikationsmechanismen des Enzyms nutzen, um seine Aktivität zu hemmen und die mitochondriale DNA-Replikation zu unterbrechen.