DENND2C Inhibitoren

Gängige DENND2C Inhibitors sind unter underem Gö 6976 CAS 136194-77-9, NSC 23766 CAS 733767-34-5, Staurosporine CAS 62996-74-1, Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1 und Y-27632, free base CAS 146986-50-7.

DENND2C-Inhibitoren umfassen ein breites Spektrum chemischer Substanzen, die die DENND2C-Aktivität indirekt über verschiedene zelluläre Mechanismen hemmen. Staurosporin und Bisindolylmaleimid I zielen beispielsweise auf die von der Proteinkinase C vermittelten Phosphorylierungsereignisse ab, die für DENND2C unerlässlich sind, damit es seine Rolle bei der Aktivierung von Rab-GTPasen und den anschließenden endozytischen Pfaden ausüben kann. Indem sie die Funktion von PKC einschränken, unterbrechen diese Inhibitoren wirksam die vorgelagerte Signalübertragung, die für den DENND2C-vermittelten Vesikeltransport erforderlich ist. In ähnlicher Weise untergraben der ROCK-Inhibitor Y-27632 und der Cdc42-selektive Inhibitor ML 141 die Zytoskelettdynamik, die für die Beteiligung von DENND2C an der Membrandynamik erforderlich ist, was zu einer Verringerung der funktionellen Rolle des Proteins beim intrazellulären Transport führt. LY 294002, ein PI3K-Inhibitor, schwächt die Rekrutierung von DENND2C an zelluläre Membranen ab und verringert folglich seine katalytische Aktivität gegenüber Rab GTPasen. Darüber hinaus destabilisieren Wiskostatin und ZCL278 durch Hemmung von N-WASP bzw. Cdc42 das für die Funktion von DENND2C erforderliche Aktingerüst, was die komplizierte Beziehung zwischen der Organisation des Zytoskeletts und der Aktivität von DENND2C verdeutlicht.

Zum Arsenal der DENND2C-Inhibitoren gehören auch Verbindungen, die verschiedene Aspekte des vesikulären Trafficking stören, ein Prozess, mit dem DENND2C eng verbunden ist. Brefeldin A beispielsweise unterbricht den ARF-GTPase-Zyklus und behindert damit die Vesikelbildung und die Transportprozesse, bei denen DENND2C eine entscheidende Rolle spielt. SecinH3 unterbricht den ARF-abhängigen Transport, indem es auf Cytohesine abzielt, die wiederum die der Rab-GTPase-Aktivierungsdomäne von DENND2C vorgeschalteten Wege blockieren können. Exo1 behindert den Exozystenkomplex und wirkt sich dadurch direkt auf die Vesikelbindung und die Fusionsvorgänge aus, die der Aktivität von DENND2C nachgelagert sind, und verringert so den Einfluss des Proteins auf diese Prozesse. Schließlich beeinträchtigen Gö 6976 und NSC 23766 das Aktinzytoskelett bzw. die Rac1-GTPase-Signalisierung, die beide für die volle funktionelle Ausprägung von DENND2C bei der Vesikelbewegung und der Zytoskelettdynamik von entscheidender Bedeutung sind, was die Bandbreite der Mechanismen verdeutlicht, mit denen DENND2C-Inhibitoren die Aktivität des Proteins in den zellulären Transportwegen verringern.