CHP1 Inhibitoren

Gängige CHP1 Inhibitors sind unter underem Geldanamycin CAS 30562-34-6, 17-AAG CAS 75747-14-7, Radicicol CAS 12772-57-5, AT13387 CAS 912999-49-6 und Zerumbone CAS 471-05-6.

Chemische Inhibitoren von CHP1 können die Funktion des Proteins über verschiedene Mechanismen beeinflussen, wobei sie in erster Linie auf die Wege der Proteinstabilisierung und des Proteinabbaus abzielen. Geldanamycin und sein Derivat 17-AAG (Tanespimycin) wirken beide durch Bindung an das Hitzeschockprotein 90 (Hsp90), ein molekulares Chaperon, das für die ordnungsgemäße Faltung und Stabilität vieler Kundenproteine entscheidend ist. Durch die Hemmung von Hsp90 unterbrechen diese Chemikalien den Reifungsprozess von CHP1, was zu dessen Instabilität und Abbau führt. In ähnlicher Weise sind PU-H71 und Onalespib Hsp90-Inhibitoren, die den Chaperon-Zyklus von Hsp90 beeinträchtigen, was zu einer funktionellen Hemmung von CHP1 führt, indem sein Abbau gefördert wird. Radicicol zielt ebenfalls auf Hsp90 ab, indem es an dessen ATP-bindende Domäne bindet und die Interaktion mit CHP1 verhindert, was zur Destabilisierung und zum anschließenden Abbau von CHP1 führt.

Die Proteasominhibitoren MG-132, Withaferin A, Epoxomicin, Lactacystin und Bortezomib stören das Proteostasenetzwerk innerhalb der Zelle. Durch die Hemmung des Proteasoms verhindern diese Chemikalien den Abbau von polyubiquitinierten Proteinen, zu denen auch potenziell fehlgefaltetes oder geschädigtes CHP1 gehört. Die Anhäufung dieser Proteine kann zu einer toxischen zellulären Umgebung führen, in der das fehlgefaltete CHP1 aggregiert, was zu seiner Funktionshemmung führt. Celastrol beeinflusst zwar auch die Hitzeschockreaktion, kann aber die Proteasomaktivität hemmen, was zu einer Zunahme von fehlgefaltetem CHP1 und dessen Aggregation führen kann, wodurch seine Funktion gehemmt wird. Darüber hinaus unterdrückt Zerumbone die Aktivität von NF-kB, einem Transkriptionsfaktor, der die Expression verschiedener Proteine reguliert. Durch die Hemmung von NF-kB wirkt sich Zerumbone zwar nicht direkt auf die Stabilität von CHP1 aus, kann aber durch die Verringerung der Transkription dessen Spiegel in der Zelle senken. Diese Verringerung der Proteinkonzentration kann ausreichen, um CHP1 funktionell zu hemmen, da das Protein aufgrund seiner verminderten Präsenz seine zelluläre Aufgabe nicht mehr wirksam erfüllen kann.