ASH2L Aktivatoren

Gängige ASH2L Activators sind unter underem BIX01294 hydrochloride CAS 1392399-03-9, Epz004777 CAS 1338466-77-5, RG 108 CAS 48208-26-0, Chaetocin CAS 28097-03-2 und Sinefungin CAS 58944-73-3.

ASH2L-Aktivatoren sind eine Klasse chemischer Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von ASH2L durch ihre Rolle bei der Beeinflussung der Methylierungslandschaft von Histonen verstärken.ASH2L ist ein Teil des MLL-Komplexes (Mixed Lineage Leukemia), der für die Methylierung von Histon H3 an Lysin 4 (H3K4), einer aktiven Chromatinmarkierung, verantwortlich ist. Einige Verbindungen fungieren als Inhibitoren von Enzymen, die repressive Markierungen an Histone oder DNA anbringen, wie z. B. G9a oder DNA-Methyltransferasen. So hemmt beispielsweise Bix-01294 die Histon-Methyltransferase G9a und erleichtert damit die H3K4-Methylierung durch den MLL-Komplex, während RG108 die DNA-Methylierung verhindert und damit indirekt die Aktivität von ASH2L verstärkt. Andere Verbindungen zielen speziell auf die Konkurrenz um H3K4-Methylierungsstellen ab. EPZ004777 und EPZ-5676, die DOT1L hemmen, begünstigen die H3K4-Methylierung, indem sie die H3K79-Methylierung, einen konkurrierenden Prozess, reduzieren.

Wirkstoffe wie PFI-2 und GSK126 hemmen andere Histon-Methyltransferasen wie SETD7 bzw. EZH2, wodurch die Konkurrenz um H3K4-Methylierungsstellen verringert und die funktionelle Aktivität von ASH2L verstärkt wird. Anacardinsäure und Chaetocin hingegen sind unspezifische Inhibitoren von Histon-Methyltransferasen, können aber dennoch die Aktivität von ASH2L steigern, indem sie die Konkurrenz um H3K4-Methylierungsstellen verringern. Einige Aktivatoren, wie Mocetinostat und Parthenolid, hemmen Prozesse, die im Allgemeinen die Genunterdrückung begünstigen, wie die Histondeacetylierung oder die NF-κB-Aktivierung. Dadurch wird die Methylierung von H3K4 gegenüber repressiven Genregulationsmechanismen bevorzugt, was indirekt die Aktivität von ASH2L erhöht. Allen diesen Verbindungen ist gemeinsam, dass sie die Chromatinlandschaft in einer Weise verändern können, die die funktionelle Aktivität von ASH2L begünstigt, was ihr Potenzial als ASH2L-Aktivatoren unterstreicht.