ZNF454阻害剤

一般的なZNF454阻害剤には、スタウロスポリンCAS 62996-74-1、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、 2-6、LY 294002 CAS 154447-36-6、5-アザシチジン CAS 320-67-2、トリコスタチン A CAS 58880-19-6。

ZNF454を標的とする阻害剤は様々な経路で機能し、最終的にはこのジンクフィンガータンパク質の活性を低下させるように収束する。例えば、キナーゼ阻害剤は、ZNF454の適切なDNA結合能に必要なリン酸化を抑制することによって効果を発揮し、その結果、転写活性を阻害する。関連して、プロテアソーム経路を阻害すると、ZNF454を抑制しうるタンパク質の細胞内濃度が上昇し、その活性が低下する。さらに、PI3K/AktおよびMAPK/ERKシグナル伝達カスケードに介入する阻害剤は、ZNF454の翻訳後修飾に大きな影響を及ぼす。

さらに、エピジェネティックな状況を変化させる化学化合物は、ZNF454の機能を間接的に制御する。DNAメチル化酵素やヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は、ZNF454遺伝子を取り囲むクロマチン構造の変化を引き起こし、ゲノム遺伝子座を転写装置にとって利用しにくい場所にすることによって、発現レベルの低下につながる。DNAにインターカレートするような、より広範に転写を阻害する化合物もまた、転写の開始を阻害することにより、ZNF454の発現低下につながる可能性がある。同様に、低酸素症や細胞周期動態の変化による細胞内シグナル伝達の阻害も、ZNF454の発現レベルに影響を与える可能性がある。例えば、低酸素誘導因子やサイクリン依存性キナーゼの阻害は、特定の細胞条件下でZNF454レベルの低下につながる。また、p53のような主要な転写制御因子の活性を、MDM2との相互作用の阻害によって調節することで、ZNF454を含む転写プログラムに変化を起こすことができる。最後に、ZNF454の遺伝子座近傍で働くヒストンアセチルトランスフェラーゼを標的とすると、ZNF454の転写に不利なエピジェネティックな状態になる可能性があり、これらの阻害剤が総合的にZNF454の機能的存在を低下させる多様なメカニズムをさらに裏付けている。