TMEM158阻害剤

一般的なTMEM158阻害剤としては、PD 98059 CAS 167869-21-8、U-0126 CAS 109511-58-2、LY 294002 CAS 154447-36-6、Wortmannin CAS 19545-26-7およびRapamycin CAS 53123-88-9が挙げられるが、これらに限定されない。

TMEM158の化学的阻害剤は、異なるメカニズムで作用し、このタンパク質の機能的活性を阻害する。PD98059とU0126は、MAPK/ERKシグナル伝達経路で重要なMEK1とMEK2酵素を標的とする選択的阻害剤である。これらのキナーゼを阻害することにより、TMEM158が関連する経路の下流エフェクターであるERKのリン酸化と活性化を阻害する。その結果、このシグナル伝達カスケードに依存するTMEM158の機能的活性が阻害される。同様に、LY294002とWortmanninは、PI3K/ACTシグナル伝達経路の極めて重要な構成要素であるPI3K酵素を標的とする阻害剤である。PI3Kのキナーゼ活性を阻害することにより、これらの阻害剤は、通常TMEM158の活性化をもたらすであろう下流のシグナル伝達を阻止する。TMEM158はPI3Kの下流の細胞プロセスに関与しているので、PI3Kの阻害は結果的にTMEM158の機能的活性の低下につながる。

さらに、ラパマイシンはPI3K/ACT/mTOR経路の重要なタンパク質であるmTORを直接阻害し、TMEM158の機能に影響を与える。ラパマイシンによってmTORが阻害されると、下流のシグナル伝達イベントが阻害されるため、TMEM158の機能活性が低下する。SB203580とSP600125はMAPKファミリー内の異なるキナーゼを標的とする；SB203580はp38 MAPKを阻害し、SP600125はJNKを阻害する。これらのキナーゼはストレスで活性化されるシグナル伝達経路に関与しており、これらの阻害はストレス応答に関連するTMEM158活性の低下につながる。Srcファミリーキナーゼの阻害剤であるPP2は、TMEM158を活性化する複数のシグナル伝達カスケードを阻害する。それぞれEGFRとHER2/neuチロシンキナーゼを阻害するエルロチニブとラパチニブも、これらの受容体とそれに続くシグナル伝達経路の活性化を阻害することで、TMEM158の機能をダウンレギュレーションさせる。最後に、ソラフェニブやスニチニブのようなマルチキナーゼ阻害剤は、それぞれRAF/MEK/ERK経路の酵素やPDGFRやVEGFRのような受容体チロシンキナーゼを含む複数の酵素を標的とし、TMEM158が関与するシグナル伝達ネットワークを広範囲に阻害し、その結果、TMEM158の機能活性を包括的に低下させる。