THA1 Inibidores

Os inibidores comuns de THA1 incluem, mas não se limitam a ZM-447439 CAS 331771-20-1, Tozasertib CAS 639089-54-6, MLN8237 CAS 1028486-01-2, AZD1152-HQPA CAS 722544-51-6 e Hesperadin CAS 422513-13-1.

Os inibidores químicos do THA1 têm como alvo várias cinases envolvidas na regulação do ciclo celular, em particular a fase mitótica, na qual o THA1 desempenha um papel crucial. O ZM-447439, o VX-680 (Tozasertib), o MLN8237, o Alisertib, o Barasertib, o AZD1152-HQPA, o Hesperadin, o Danusertib, o AT9283, o GSK1070916, o SNS-314 e o CCT137690 têm a capacidade de perturbar a função normal do THA1 indiretamente através da sua ação sobre as cinases Aurora, que são parte integrante da divisão celular. Por exemplo, o ZM-447439 e o VX-680 inibem as cinases Aurora, o que resulta na perturbação do alinhamento e da segregação dos cromossomas, processos que são essenciais para uma divisão celular precisa e nos quais se sabe que o THA1 está ativo. Ao impedir estas cinases, estes inibidores podem levar à inibição funcional da THA1, impedindo-a de cumprir o seu papel na sinalização do ponto de controlo mitótico.

Além disso, o MLN8237 e o seu análogo estrutural Alisertib inibem especificamente a quinase Aurora A, uma das principais enzimas que facilitam a entrada na mitose. A inibição desta quinase pode impedir o ciclo celular num ponto em que o THA1 é funcionalmente relevante. Do mesmo modo, o Barasertib e o AZD1152-HQPA, ao visarem a quinase Aurora B, podem obstruir a citocinese e o ponto de controlo mitótico, inibindo assim indiretamente o THA1. O Hesperadin e o Danusertib alargam estes efeitos para perturbar não só a quinase Aurora B, mas também a quinase Aurora A, conduzindo a uma perturbação mais ampla do ciclo celular e dos eventos mitóticos. A capacidade do AT9283 para inibir várias cinases, incluindo as cinases Aurora, JAK2 e Abl, apoia ainda mais a noção de que a inibição destas cinases pode levar à inibição indireta do THA1 através do bloqueio da progressão do ciclo celular. Além disso, a inibição das cinases Aurora B/C por GSK1070916, a inibição selectiva das cinases Aurora por SNS-314 e a inibição das cinases Aurora A e B por CCT137690 representam estratégias adicionais através das quais a função normal de THA1 durante a divisão celular pode ser indiretamente inibida, sublinhando o papel fundamental destas cinases nos processos celulares em que THA1 está envolvido.