SEN15阻害剤

一般的なSEN15阻害剤としては、Rapamycin CAS 53123-88-9、LY 294002 CAS 154447-36-6、SB 203580 CAS 152121-47-6、Triciribine CAS 35943-35-2およびPD 98059 CAS 167869-21-8が挙げられるが、これらに限定されない。

SEN15阻害剤は、細胞成長、増殖、ストレス応答に重要な様々なシグナル伝達経路に影響を与えることによって、SEN15の機能的活性を間接的に抑制する一群の化学化合物から構成されており、これらはtRNAスプライシングにおけるSEN15の役割を必要とすると考えられるプロセスである。例えば、mTOR阻害剤であるラパマイシンとWYE-354は、タンパク質合成に関与する下流のシグナルを不活性化する。このタンパク質合成需要の減少は、SEN15がスプライシングを助ける成熟tRNAの必要性の減少をもたらし、間接的にその機能を低下させると考えられる。同様に、LY 294002とZSTK474は、PI3Kを標的とすることで、AKTの活性化とそれに続くPI3K/AKT/mTOR経路を抑制し、SEN15のtRNAスプライシング活性を必要とするプロセスのダウンレギュレーションをもたらす。

さらに、PD98059やU0126のようなMEK阻害剤による細胞増殖の減少は、SEN15の機能に対する要求を間接的に減少させる。SB 203580、Triciribine、PF 4708671のような阻害剤は、p38 MAPK、AKT、p70 S6キナーゼのような細胞内シグナル伝達カスケードの様々な構成要素を破壊し、それぞれがタンパク質合成に対する細胞需要の減少に寄与し、したがってtRNAスプライシングにおけるSEN15の役割への依存を減少させる。これらの経路の阻害は、タンパク質合成に対する細胞の要求の減少が間接的にSEN15が促進するtRNAプロセッシングの必要性の減少につながるので、SEN15の機能的必要性の相関的減少を示唆する。さらに、Torin 2、AZD2014、BEZ235のような化合物は、それぞれmTORシグナル伝達とPI3K/mTOR軸を強固に抑制することで効果を発揮する。このような包括的な経路阻害は、細胞の成長と増殖シグナルがより広範囲に減少することによってSEN15の活性が低下するという予想をさらに裏付け、tRNAスプライシングへのSEN15の関与を間接的に阻害する多面的なアプローチを提供する。