Inhibiteurs PSMD8

Les inhibiteurs courants du PSMD8 comprennent, entre autres, le bortézomib CAS 179324-69-7, le carfilzomib CAS 868540-17-4, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, l'époxomicine CAS 134381-21-8 et l'oprozomib CAS 935888-69-0.

Les inhibiteurs de PSMD8 englobent une gamme d'entités chimiques qui entravent les activités fonctionnelles du protéasome, affectant ainsi indirectement le rôle de PSMD8, une sous-unité régulatrice du protéasome 19S. Ces inhibiteurs ciblent principalement le noyau catalytique du protéasome, qui est responsable de la dégradation des protéines polyubiquitinées, un processus fondamental pour le maintien de la protéostase cellulaire. Étant donné que la particule régulatrice 19S, y compris PSMD8, joue un rôle essentiel dans la reconnaissance, le dépliage et le transfert des substrats vers le noyau 20S en vue de leur dégradation, l'inhibition de l'activité protéasomique entraîne une suppression indirecte de la fonctionnalité de PSMD8. L'action de composés tels que le bortézomib et le carfilzomib entraîne l'accumulation de protéines qui devraient normalement être régulées par la PSMD8, ce qui affecte le renouvellement global des protéines dans lequel la PSMD8 est impliquée.

L'impact biochimique de ces inhibiteurs reflète une perturbation de la voie ubiquitine-protéasome, dans laquelle PSMD8 joue un rôle central. En entravant cette voie, les inhibiteurs induisent une cascade de réponses cellulaires à l'accumulation de protéines non dégradées, y compris des réponses au stress et des perturbations potentielles des mécanismes de signalisation et de régulation cellulaires. L'effet de l'inhibition du protéasome sur la PSMD8 n'est pas une interaction directe; les inhibiteurs provoquent plutôt une augmentation des niveaux de protéines polyubiquitinées, un substrat du protéasome, qui à son tour pourrait supposer une surcharge de la capacité de la sous-unité PSMD8 à traiter et à présenter les protéines pour la dégradation. Des substances telles que le MG-132, l'époxomicine et la lactacystine se lient aux sites catalytiques du protéasome, réduisant ainsi ses fonctions protéolytiques. Cette liaison entraîne une accumulation de protéines à dégrader et met à rude épreuve le système ubiquitine-protéasome, dont PSMD8 est un élément essentiel. Par conséquent, le fonctionnement normal de PSMD8 est indirectement entravé, car il ne peut plus faciliter le traitement standard des protéines, ce qui est son rôle principal au sein du complexe du protéasome.