Pre-TCRα Inhibitoren

Gängige Pre-TCRα Inhibitors sind unter underem Cyclosporin A CAS 59865-13-3, FK-506 CAS 104987-11-3, Rapamycin CAS 53123-88-9, Ascomycin CAS 104987-12-4 und PP 2 CAS 172889-27-9.

Chemische Hemmstoffe des Prä-TCRα können seine Funktion durch verschiedene Mechanismen stören, die sich auf unterschiedliche Aspekte der T-Zell-Rezeptor-Signalgebung und -Entwicklung konzentrieren. Cyclosporin A und Ascomycin beispielsweise zielen auf Calcineurin ab, eine Phosphatase, die für die Aktivierung von Nuklearfaktoren entscheidend ist, welche die für die T-Zell-Aktivierung notwendigen Gene aktivieren. Durch die Hemmung von Calcineurin verhindern diese Chemikalien wirksam die nachgeschaltete Signalübertragung, die für die Rolle von Pre-TCRα bei der T-Zell-Reifung erforderlich ist. In ähnlicher Weise bildet FK506 (Tacrolimus) einen Komplex mit FKBP12, der Calcineurin hemmt und dadurch den T-Zell-Aktivierungsprozess, an dem Pre-TCRα beteiligt ist, unterbricht. Rapamycin hemmt durch seine Wechselwirkung mit FKBP12 mTOR, eine Kinase, die für das Zellwachstum und die Zellproliferation von zentraler Bedeutung ist, und vermindert dadurch indirekt die Funktionsfähigkeit von Pre-TCRα, indem es das zelluläre Umfeld, in dem es wirkt, beeinflusst.

Darüber hinaus zielt Dasatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit breitem Wirkungsspektrum, auf Kinasen wie Lck und Fyn ab, die für die Initiierung von TCR-Signalkaskaden entscheidend sind. Indem er die Aktivität dieser Kinasen einschränkt, unterdrückt Dasatinib indirekt die Funktion von Pre-TCRα. Ebenso hemmt PP2, ein Kinaseinhibitor der Src-Familie, die frühen Signalereignisse, an denen Pre-TCRα beteiligt ist, was ein weiteres Beispiel dafür ist, wie gezielte Kinasehemmung die Aktivität von Pre-TCRα beeinflussen kann. PKC-Inhibitoren wie Chelerythrin und Gö 6983 stoppen die Funktion von Enzymen, die für die Weiterleitung von Signalen aus dem TCR-Komplex erforderlich sind; diese Störung erstreckt sich auch auf die Aktivität von Pre-TCRα. PI3K-Inhibitoren, namentlich LY294002 und Wortmannin, behindern die PI3K-Signalkaskade, die für TCR-vermittelte Funktionen unerlässlich ist, und hemmen somit indirekt Pre-TCRα. PD98059 schließlich, ein MEK-Inhibitor, beeinflusst den MAPK/ERK-Signalweg, der nach der TCR-Bindung aktiviert wird, und unterdrückt damit die Signaltransduktionswege, die für den funktionalen Nutzen von Pre-TCRα in sich entwickelnden T-Zellen entscheidend sind.