PRB4阻害剤

一般的なPRB4阻害剤としては、Staurosporine CAS 62996-74-1、LY 294002 CAS 154447-36-6、PD 98059 CAS 167869-21-8、SB 203580 CAS 152121-47-6およびSP600125 CAS 129-56-6が挙げられるが、これらに限定されない。

PRB4の化学的阻害剤は、様々な分子経路を介して作用し、その機能的活性を阻害する。StaurosporineとBisindolylmaleimide Iは、PRB4のリン酸化プロセスにおいて重要な酵素であるプロテインキナーゼC（PKC）を標的とする。PKCを阻害することにより、これらの化学物質はPRB4のリン酸化とそれに続く活性化を制限し、細胞内での活性を効果的に低下させる。同様の阻害効果はGö6976でも得られ、Gö6976はPKCαおよびβアイソフォームを特異的に抑制し、PKCを介した経路でPRB4の活性を低下させる。対照的に、LY294002とWortmanninはPI3Kを標的とすることで阻害効果を発揮する。PI3Kシグナル伝達経路は、PRB4活性化に関与すると考えられているAKTの活性化を含む、複数の細胞機能に不可欠である。PI3Kを阻害することにより、これらの阻害剤はAKTシグナル伝達のダウンレギュレーションに寄与し、最終的にPRB4の機能阻害につながる。

これらに加えて、PD98059とU0126はMAPK/ERK経路の構成要素であるMEKの阻害剤であり、PRB4を含む細胞内の様々な基質をリン酸化することが知られている。MEKを阻害することにより、PD98059とU0126はPRB4のリン酸化とそれに伴う活性化を防ぐ。SB203580は、p38 MAPキナーゼを選択的に阻害することにより、同様のメカニズムで作用し、p38 MAPキナーゼシグナル伝達に伴うPRB4の活性化を回避する。PRB4の活性に関与するJNKシグナル伝達は、SP600125によって阻害され、JNK経路によって媒介されるPRB4のリン酸化と活性化を妨げる。mTOR阻害剤であるラパマイシンは、PRB4の活性に不可欠なPI3K/ACT/mTOR経路内のシグナル伝達を減少させる。その結果、ラパマイシンはmTORを阻害することにより、間接的にPRB4の機能を制限することになる。最後に、アルスターパウロンとZM-447439は、細胞分裂関連キナーゼを標的とする。アルスターパウロンは、PRB4活性を制御している可能性のあるサイクリン依存性キナーゼを阻害し、ZM-447439はオーロラキナーゼを抑制することで、有糸分裂期におけるPRB4のリン酸化と活性化をも阻害する。