PPEF-1 Inhibitoren

Gängige PPEF-1 Inhibitors sind unter underem Okadaic Acid CAS 78111-17-8, Calyculin A CAS 101932-71-2, Cantharidin CAS 56-25-7, Endothall CAS 145-73-3 und Fostriecin CAS 87860-39-7.

Chemische Hemmstoffe von PPEF-1 können ihre Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die zu einer funktionellen Hemmung dieser Serin/Threonin-Phosphatase führen. Okadasäure beispielsweise ist ein bekannter Inhibitor der Proteinphosphatasen PP1 und PP2A, und seine Wirkung führt zu einer erhöhten Phosphorylierungsrate in der Zelle. Dieser hyperphosphorylierte Zustand kann die Aktivität von PPEF-1 indirekt behindern, indem er die Zahl der verfügbaren Dephosphorylierungsziele verringert. In ähnlicher Weise richtet sich Calyculin A auch gegen PP1 und PP2A, wodurch das Phosphorylierungsgleichgewicht gestört wird und die Aktivität von PPEF-1 aufgrund einer konkurrierenden Substratumgebung indirekt eingeschränkt wird. Cantharidin, ein weiterer Phosphatase-Inhibitor, bindet und inaktiviert Serin/Threonin-Phosphatasen, was zu einer Situation führt, in der die Substrate, auf die PPEF-1 normalerweise einwirken würde, aufgrund der Hemmung anderer Phosphatasen, die diese Substrate normalerweise regenerieren würden, weniger zugänglich sind.

Darüber hinaus erhöht die selektive Hemmung von PP2A und PP4 durch Fostriecin die zelluläre Konzentration phosphorylierter Proteine, was PPEF-1 indirekt durch kompetitive Hemmung hemmen könnte. Tautomycin hält durch die Hemmung von PP1 und PP2A hohe Phosphorylierungswerte aufrecht, wodurch die für PPEF-1 verfügbaren Substrate wesentlich verringert werden, was dessen Funktion beeinträchtigt. Microcystin-LR und Microcystin-RR, beides potente Inhibitoren von PP1 und PP2A, führen zu einem ähnlichen Ergebnis, bei dem die erhöhten phosphorylierten Proteinmengen PPEF-1 überwältigen und seine Dephosphorylierungskapazität verringern können. Indem Nodularin-R auf dieselben Phosphatasen abzielt, schafft es ein zelluläres Umfeld, in dem phosphorylierte Substrate im Übermaß vorhanden sind, und reduziert so indirekt die Funktionsfähigkeit von PPEF-1. Die Hemmung von PP2A durch Rubratoxin B und die antagonistische Wirkung von Cylindrospermopsin auf die Proteinsynthese und die PP1/PP2A-Aktivitäten führen zu einer indirekten Hemmung von PPEF-1, indem sie ein zelluläres Milieu schaffen, das für Dephosphorylierungsaktivitäten weniger förderlich ist. Schließlich unterbricht Demecolcin die Mikrotubuli-Polymerisation, ein Ereignis, das zu zellulärem Stress und Signalveränderungen führen kann, die unbeabsichtigt die Aktivität von PPEF-1 hemmen können, indem sie die Verfügbarkeit und den Zustand seiner Substrate verändern.