Les activateurs de PHLDA3 sont largement caractérisés par leur capacité à induire un stress du réticulum endoplasmique (RE) ou à réguler l'autophagie. Des composés tels que la thapsigargin, la tunicamycine, le dithiothréitol (DTT) et le 2-désoxy-D-glucose (2-DG) peuvent induire un stress du RE, qui active à son tour le facteur de transcription ATF4. La liaison de l'ATF4 au promoteur de la PHLDA3 entraîne une augmentation de son expression.
L'activation de la PHLDA3 via son influence sur l'autophagie. La rapamycine, un inducteur connu de l'autophagie, ainsi que la 3-Méthyladénine (3-MA) et la Bafilomycine A1, des inhibiteurs de l'autophagie, peuvent potentiellement affecter l'expression de PHLDA3. La compréhension des mécanismes exacts et des implications de ces effets constitue un domaine de recherche actif. De même, le rôle des chaperons chimiques comme l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et l'acide phénylbutyrique (4-PBA), qui réduisent le stress du RE, dans l'activation de la PHLDA3 est une piste de recherche intéressante. Enfin, le glucose et l'acide palmitique, un acide gras saturé, peuvent induire l'expression de la PHLDA3 via l'ATF4, ce qui souligne le rôle de la protéine dans la régulation métabolique.
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