PDK4 Inhibitoren

Gängige PDK4 Inhibitors sind unter underem Sodium dichloroacetate CAS 2156-56-1, Radicicol CAS 12772-57-5, Staurosporine CAS 62996-74-1, Berberine CAS 2086-83-1 und Sodium phenylbutyrate CAS 1716-12-7.

PDK4-Inhibitoren sind eine Klasse von Verbindungen, die die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase-Kinase 4 (PDK4) beeinträchtigen, die eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels spielt, indem sie den Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC) phosphoryliert und inaktiviert. Die Hemmung von PDK4 führt zu einer erhöhten PDC-Aktivität, die die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA fördern kann, wodurch der Eintritt von aus Glukose gewonnenen Kohlenstoffen in den Tricarbonsäurezyklus erleichtert wird. Einige Inhibitoren greifen direkt in das aktive Zentrum von PDK4 ein, wie z. B. Dichloracetat und AZD7545, die das Enzym an der Phosphorylierung von PDC hindern. Andere, wie Staurosporin, binden an PDK4, verändern seine Konformation oder konkurrieren mit der ATP-Bindung.

Viele PDK4-Inhibitoren wirken indirekt, indem sie Signalwege oder zelluläre Prozesse modulieren, die die PDK4-Aktivität beeinflussen. Berberin, AICAR und Metformin aktivieren AMPK, von dem bekannt ist, dass es PDK4 phosphoryliert und deaktiviert, wodurch seine Fähigkeit, PDC zu inaktivieren, verringert wird. Phenylbutyrat kann aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf die Histon-Deacetylase die Genexpressionsmuster verändern, darunter auch das von PDK4. Verbindungen wie Radicicol beeinträchtigen die Stabilität von PDK4, indem sie auf Chaperonproteine wie Hsp90 abzielen, was zum Abbau von PDK4 führt. Andere Inhibitoren wie Genistein und Gossypol wirken auf verschiedene Enzyme und Signalwege, zu denen auch solche gehören können, die die PDK4-Expression oder -Aktivität regulieren.