OCRL1 Inhibitoren

Gängige OCRL1 Inhibitors sind unter underem Genistein CAS 446-72-0, Sodium Orthovanadate CAS 13721-39-6, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2, Phenylarsine oxide CAS 637-03-6 und Suramin sodium CAS 129-46-4.

Chemische Inhibitoren von OCRL1 nutzen verschiedene Mechanismen, um seine enzymatische Aktivität zu behindern. Genistein, ein Tyrosinkinase-Hemmer, zielt auf den Phosphorylierungsprozess ab, indem er Proteine, die Substrate oder Regulatoren für OCRL1 sind, behindert und so seine funktionelle Aktivität vermindert. Natriumorthovanadat hingegen konkurriert mit den natürlichen Substraten von OCRL1, indem es Phosphatgruppen nachahmt und an das aktive Zentrum des Enzyms bindet. Durch diese Konkurrenz wird OCRL1 effektiv daran gehindert, seine normalen Dephosphorylierungsreaktionen zu katalysieren. In ähnlicher Weise schränkt Deoxynojirimycin OCRL1 ein, indem es strukturell ein Übergangszustand-Zwischenprodukt imitiert, das wiederum die Glykosyltransferase-Aktivität des Enzyms behindert. Phenylarsinoxid verfolgt einen anderen Ansatz, indem es an vicinale Dithiole und wichtige Cysteinreste innerhalb von OCRL1 bindet, was zur Unterbrechung seiner katalytischen Aktivität führt.

Andere Inhibitoren beeinträchtigen die Funktion von OCRL1 durch zusätzliche zelluläre Mechanismen. Suramin zum Beispiel behindert die enzymatische Aktivität von OCRL1, indem es sich an seine Substratbindungsstellen bindet und so die Interaktion mit seinen natürlichen Substraten verhindert. Calyculin A, ein starker Inhibitor von Proteinphosphatasen, bindet an die Phosphatasedomäne von OCRL1 und blockiert dadurch die Dephosphorylierung des Substrats. Bafilomycin A1 stört die Aktivität von OCRL1 indirekt, indem es den endosomalen pH-Wert verändert, der eine Voraussetzung für die optimale Funktion von OCRL1 ist. Dynasore hemmt OCRL1, indem es die dynaminabhängige Endozytose stoppt, einen Weg, der für OCRL1 entscheidend ist, um seine Wirkorte in der Zelle zu erreichen. Tyrphostin AG 1478 und Roscovitin wirken indirekt; Tyrphostin AG 1478 hemmt die EGFR-Tyrosinkinase, die die OCRL1-Aktivität regulieren könnte, während Roscovitin auf Cyclin-abhängige Kinasen abzielt, die OCRL1 oder seine Substrate beeinflussen könnten. Chlorpromazin schließlich erzeugt hemmende Wirkungen, indem es die Membranassoziationen verändert, die für die Wirkung des Enzyms wesentlich ist.