Os activadores de nefrocan representam uma classe química diversificada de compostos que modulam as vias de sinalização celular e a organização da matriz extracelular. Estes activadores não interagem diretamente com a NPN, mas influenciam o ambiente celular ou os padrões de expressão genética em que a NPN está envolvida. O principal mecanismo pelo qual estes compostos podem ativar a NPN é através do seu impacto em mensageiros secundários, factores de transcrição e enzimas que estão relacionados com a dinâmica da matriz extracelular, incluindo a sua formação, estabilização e degradação. Por exemplo, a forskolina aumenta os níveis de AMPc, que pode ativar a PKA e, subsequentemente, modular a matriz extracelular, enquanto outros compostos, como a genisteína e o EGCG, têm impacto na atividade da quinase e na função enzimática, respetivamente.
Cada ativador, à sua maneira, contribui para a regulação das vias que implicam a função NPN. A dexametasona, através da sua modulação da transcrição, pode influenciar as vias em que a NPN actua a montante ou no seu interior, como a regulação negativa da transcrição pela RNA polimerase II. Em contrapartida, compostos como o ácido ascórbico têm um papel mais favorável na formação da matriz extracelular, afectando assim indiretamente a organização da matriz intersticial e, potencialmente, a atividade da NPN. Coletivamente, estas substâncias químicas, ao alterarem a síntese, a estrutura e a sinalização no espaço extracelular, podem ter um impacto a jusante na dinâmica operacional da NPN, embora os seus principais locais de ação não sejam a própria NPN.
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