NORRIN アクチベーター

一般的なノリン活性化剤には、リチウム CAS 7439-93-2、パルミトレイン酸 CAS 373-49-9、コレステロール CAS 57-88-5、ピオグリタゾン CAS 111025-46-8、D-エリスロ-スフィンゴシン-1-リン酸 CAS 26993-30-6などがあるが、これらに限定されるものではない。

NORRIN活性化剤は、眼や耳、中枢神経系の血管の発達と維持に極めて重要な役割を果たす成長因子様タンパク質であるNORRINタンパク質の活性を特異的に増強するユニークな分子群を包含する。NORRINの活性の中心は、Frizzled-4（FZD4）／低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5（LRP5）受容体複合体との相互作用である。NORRINの活性化因子は通常、この重要な相互作用を促進するか、あるいは下流のシグナル伝達カスケードを増強することによって機能する。これらの活性化因子は、NORRINタンパク質を安定化することによって、あるいはNORRINとその受容体との親和性を促進することによって働き、その後のβ-カテニンシグナル伝達経路を増強する。この経路は血管新生と細胞増殖に関与する標的遺伝子の転写に重要である。NORRIN活性化因子によるこの経路の活性化は、NORRINが果たす生理学的役割、特に脈管形成過程と神経組織発生における役割を支持している。

NORRIN活性化因子の特異性は、Wnt/β-カテニン経路内の細かく調整されたシグナル伝達のバランスを変えることなく作用しなければならないことを考えると、注目に値する。活性化剤はNORRINまたはそのレセプター複合体に選択的に結合することにより、Wntシグナル伝達経路全体を無差別に活性化することなく、NORRINの機能的活性を増大させる構造変化を誘導する。この特異性は、活性化がNORRINを介する過程に限定されることを保証し、Wntシグナル伝達の広範な活性化から生じる可能性のある標的外効果を回避するために極めて重要である。さらに、これらの活性化因子は、細胞外マトリックスやNORRINやそのレセプターの最適な活性に必要な補因子の利用可能性を調節するなど、細胞環境に影響を与えることによって、間接的にNORRINシグナル伝達を増強することができる。NORRINが作用する微小環境のこのような微調整は、NORRIN活性化因子がその機能を発揮する複雑なメカニズムをさらに例証しており、細胞のシグナル伝達経路を制御する高度なレベルを示している。