Inhibiteurs MYLPF

Les inhibiteurs courants du MYLPF comprennent notamment le Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Y-27632, base libre CAS 146986-50-7, le chlorhydrate ML-7 CAS 110448-33-4, ML-9 CAS 105637-50-1 et la chélérythrine CAS 34316-15-9.

Les inhibiteurs chimiques de la chaîne légère de myosine phosphatase (MYLPF) peuvent réguler efficacement l'activité de cette protéine par divers mécanismes moléculaires. Le bisindolylmaleimide I et la chélérythrine sont tous deux de puissants inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC), qui est essentielle à la phosphorylation des chaînes légères de myosine, une étape nécessaire pour que la MYLPF exerce ses effets. En bloquant la PKC, ces inhibiteurs entraînent une diminution de la phosphorylation et de l'activation conséquente de la myosine, réduisant ainsi la capacité du MYLPF à agir sur ces protéines. De même, le Gö 6976, en inhibant sélectivement des isoformes spécifiques de la PKC, contribue également à une diminution de la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine, ce qui entraîne une diminution de l'activité du MYLPF. En outre, la caliculine A perturbe la fonction du MYLPF par une voie différente: elle inhibe les protéines phosphatases PP1 et PP2A, qui sont responsables de la déphosphorylation des chaînes légères de myosine, empêchant ainsi le MYLPF d'activer ces cibles moléculaires.

Une modulation supplémentaire de l'activité du MYLPF est obtenue par l'inhibition des kinases qui régulent l'état de phosphorylation des protéines qui interagissent avec le MYLPF. Y-27632 et HA-1077 (Fasudil) ciblent tous deux la protéine kinase associée à Rho (ROCK), qui phosphoryle et active la chaîne légère de myosine phosphatase, ce qui entraîne une augmentation de la phosphorylation de la chaîne légère de myosine. En inhibant ROCK, ces substances réduisent indirectement l'activité du MYLPF. Le H-1152 est un inhibiteur plus puissant de cette catégorie, qui agit sur la même voie pour réduire l'activité du MYLPF. ML-7 et ML-9, d'autre part, inhibent la myosine light chain kinase (MLCK), qui phosphoryle directement les chaînes légères de myosine, et leur inhibition entraîne une diminution de la phosphorylation par la MLCK et donc une réduction de l'activité de la MYLPF. Le KT-5823 entrave la fonction de la protéine kinase G (PKG), qui joue également un rôle dans la phosphorylation de la sous-unité de liaison à la myosine de la MYLPF, ce qui entraîne une diminution de l'activité de la MYLPF. Enfin, le W-7 et le KN-93 ciblent la voie calcium-calmoduline, le W-7 agissant comme un antagoniste de la calmoduline et le KN-93 inhibant spécifiquement la protéine kinase II dépendante du calcium et de la calmoduline (CaMKII), ce qui entraîne une réduction de la phosphorylation des chaînes légères de myosine qui, à son tour, diminue l'activité de la MYLPF.