Inhibiteurs METTL5

Les inhibiteurs METTL5 courants comprennent notamment la Chaetocin CAS 28097-03-2, le chlorhydrate de BIX01294 CAS 1392399-03-9, RG 108 CAS 48208-26-0, la 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5 et le chlorhydrate d'Hydralazine-15N4.

Les inhibiteurs chimiques de METTL5 agissent par divers mécanismes pour entraver sa fonction enzymatique. La S-Adénosylhomocystéine (SAH) est un puissant inhibiteur, sous-produit des réactions de méthylation; elle entre en compétition avec la S-Adénosylméthionine (SAM), le donneur naturel de méthyle, empêchant ainsi la méthylation par METTL5. De même, la méthylthioadénosine (MTA) imite la structure de la SAM, inhibant de manière compétitive la liaison de METTL5 à la SAM. La sinoménine et la chaétocine exercent leurs effets en se liant au site actif de METTL5, où se produit la méthylation, bloquant ainsi efficacement ce processus. Le BIX-01294, bien qu'il cible principalement d'autres méthyltransférases, peut également perturber METTL5 en se liant à son site substrat, ce qui interfère avec son activité enzymatique.

D'autres inhibiteurs agissent en modulant la disponibilité ou l'efficacité de la SAM. Le RG108, qui est un inhibiteur de l'ADN méthyltransférase, peut également se lier au site actif des protéines méthyltransférases telles que METTL5, entravant ainsi l'accès au substrat. La décitabine et l'hydralazine réduisent le pool de SAM en s'incorporant à l'ADN et en inhibant indirectement les ADN méthyltransférases, ce qui réduit la disponibilité de la SAM pour METTL5. Le 3-Deazaneplanocin A (DZNep) augmente les niveaux de SAH en inhibant son hydrolyse, ce qui conduit à une compétition accrue avec la SAM et à une réduction de l'activité de METTL5. La quercétine perturbe la régulation dépendante de la kinase qui peut être essentielle à la fonction de METTL5, tandis que l'acide anacardique se lie au site actif de l'enzyme, altérant potentiellement sa capacité à interagir avec les substrats. Enfin, l'épigallocatéchine gallate (EGCG) peut modifier la conformation de METTL5 ou entrer en compétition avec la SAM, entravant ainsi l'activité de méthylation de l'enzyme. Chacune de ces substances chimiques, par leurs interactions distinctes avec le site actif de METTL5 ou la SAM, sert à inhiber la capacité de méthylation de l'enzyme.