METH-2 Inhibitoren

Gängige METH-2 Inhibitors sind unter underem Triclabendazole CAS 68786-66-3, Bortezomib CAS 179324-69-7, Rapamycin CAS 53123-88-9, Cyclosporin A CAS 59865-13-3 und Imatinib CAS 152459-95-5.

Chemische Inhibitoren von METH-2 wirken über verschiedene zelluläre Mechanismen und hemmen seine Aktivität. Triclabendazol wirkt sich auf METH-2 aus, indem es auf das Enzym Phosphoglyceratkinase abzielt, das Teil des Glykolyse-Wegs ist. Dies führt zu einer Verringerung des ATP-Spiegels in der Zelle und damit zu einer Verringerung der für die METH-2-Aktivität verfügbaren Energie. Bortezomib wirkt anders und konzentriert sich auf das Proteasom, einen Komplex, der für den Abbau von durch Ubiquitinierung gekennzeichneten Proteinen verantwortlich ist. Die Hemmung des Proteasoms führt zur Anhäufung von Proteinen, zu denen auch Inhibitoren von METH-2 gehören können, was indirekt zu einer Verringerung der funktionellen Aktivität von METH-2 aufgrund der Präsenz seiner Inhibitoren führt. Rapamycin verfolgt einen anderen Ansatz: Es bindet an FKBP12 und hemmt mTOR, eine Kinase, die für die Proteinsynthese und das Zellwachstum von entscheidender Bedeutung ist. Diese Wirkung kann zu einem Rückgang der Synthese von Proteinen führen, die für die Aktivität oder Stabilität von METH-2 wichtig sind. Cyclosporin A kann durch Bindung an Cyclophiline und Hemmung von Calcineurin den Phosphorylierungszustand von Proteinen verändern, die an der Aktivierung oder Stabilisierung von METH-2 beteiligt sind, und so dessen Aktivität verringern.

Außerdem hemmt Imatinib die Bcr-Abl-Tyrosinkinase, die möglicherweise an der Phosphorylierung und Aktivierung von METH-2 beteiligt ist. Die Hemmung dieser Kinase kann daher zu einer verringerten Aktivität von METH-2 führen. SB-431542 hemmt spezifisch aktivinrezeptorähnliche Kinasen innerhalb der TGF-β-Superfamilie, die METH-2 regulieren können, was zu einer Verringerung seiner Aktivität führt. LY294002 zielt auf die Phosphatidylinositol-3-Kinase ab, die Teil des Akt-Wegs ist, der METH-2 regulieren kann; durch Hemmung dieser Kinase wird die Aktivierung von METH-2 verringert. Die MEK-Inhibitoren PD98059 und U0126 vermindern möglicherweise die Aktivität von METH-2, indem sie die Aktivierung des ERK-Signalwegs verringern, der METH-2 phosphorylieren und aktivieren kann. Die Hemmung des JNK-Signalwegs durch SP600125 kann ebenfalls zu einer verringerten Aktivierung von Proteinen führen, die an der Regulierung der METH-2-Funktion beteiligt sind. Schließlich hemmen Sorafenib und ZM-447439 verschiedene Kinasen wie VEGFR, PDGFR und Aurora-Kinasen, die METH-2 während verschiedener Signalwege und der Zellzyklusprogression regulieren können, was zu einer Abnahme der METH-2-Aktivität führt.