LIT-1 Ativadores

Os activadores comuns do LIT-1 incluem, entre outros, o inibidor IX da GSK-3 CAS 667463-62-9, a quenpaulona CAS 142273-20-9, o (±)-Bay K 8644 CAS 71145-03-4, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e o LY 294002 CAS 154447-36-6.

No organismo modelo Caenorhabditis elegans (C. elegans), a LIT-1 é uma quinase que desempenha um papel crucial na sinalização celular durante o desenvolvimento. Os activadores do LIT-1 seriam, portanto, moléculas que aumentam a atividade cinase do LIT-1 ou reforçam a sua capacidade de sinalização. Estes activadores poderiam atuar por interação direta com a proteína LIT-1, ligando-se ao seu sítio ativo ou a sítios alostéricos para aumentar a sua ação catalítica. Em alternativa, podem interagir com componentes reguladores da via de sinalização do LIT-1, amplificando o resultado global da via. É provável que as estruturas químicas dos activadores do LIT-1 sejam diversas, reflectindo a complexidade dos mecanismos de ativação e regulação da proteína e a especificidade necessária para uma interação eficaz e selectiva com o LIT-1 ou com os componentes da via associados.

Para identificar e descrever as moléculas desta classe de activadores do LIT-1, seria necessário efetuar uma investigação sistemática para compreender a estrutura e a função do LIT-1 a nível molecular. Seriam utilizados métodos biológicos estruturais, como a cristalografia de raios X, para determinar a estrutura tridimensional do LIT-1, revelando potenciais locais de ligação para as moléculas activadoras. Com esta informação estrutural, a química computacional poderia ser utilizada para simular interacções entre o LIT-1 e uma biblioteca de potenciais compostos activadores, prevendo quais poderiam ter a maior afinidade e eficácia na modulação da atividade da quinase. Uma vez identificados os candidatos promissores a partir destes rastreios in silico, os químicos sintéticos sintetizariam as moléculas, que seriam depois testadas em vários ensaios bioquímicos. Estes ensaios poderiam incluir a monitorização do estado de fosforilação dos substratos do LIT-1, uma vez que um aumento da fosforilação sugeriria uma maior atividade da quinase devido à presença de um ativador. Além disso, os investigadores podem avaliar a influência destes compostos nas vias de sinalização mais amplas dependentes do LIT-1 nas células ou em organismos inteiros, utilizando análises genéticas e fenotípicas. Através deste processo rigoroso de descoberta e otimização, uma coleção de compostos pode ser caracterizada e agrupada na classe emergente de activadores LIT-1, cada um com atributos estruturais e funcionais únicos.