Inhibiteurs karyopherin α7

Les inhibiteurs courants de la karyophérine α7 comprennent, entre autres, l'ivermectine CAS 70288-86-7, la leptomycine B CAS 87081-35-4, le gossypol CAS 303-45-7, la ratjadone A synthétique CAS 163564-92-9 et l'émodine CAS 518-82-1.

Les inhibiteurs chimiques de la karyophérine α7 offrent divers mécanismes pour entraver sa fonction, principalement par la perturbation de ses capacités d'importation de protéines. L'importazole, par exemple, inhibe directement la fonction d'importation nucléaire de la karyophérine α7 en interférant avec l'interaction de la protéine avec les protéines cargo, ce qui est essentiel pour son rôle dans le transport nucléaire. De même, l'ivermectine entrave la karyophérine α7 en induisant des changements allostériques qui empêchent l'importine de se lier efficacement aux protéines cargo, inhibant ainsi sa fonction de transport. L'agglutinine de germe de blé (WGA) ajoute une autre couche d'inhibition en se liant aux récepteurs des glycoprotéines, ce qui peut entraîner un encombrement stérique qui empêche l'interaction de la caryophérine α7 avec les signaux de localisation nucléaire, une étape critique pour l'importation des protéines dans le noyau. En outre, certains inhibiteurs, comme la leptomycine B, ciblent le processus d'exportation nucléaire en se liant à l'exportine 1 (CRM1). Bien que cette action concerne l'exportation nucléaire, l'accumulation de protéines dans le noyau qui en résulte peut indirectement inhiber les activités d'importation de la karyophérine α7 en modifiant l'équilibre entre le trafic nucléaire et le trafic cytoplasmique. Le gossypol est connu pour se lier de manière non spécifique à diverses protéines cellulaires et, en s'engageant dans le site de liaison de la cargaison de la karyophérine α7, il peut empêcher l'importine de jouer son rôle dans l'importation des protéines. La ratjadone affecte également l'exportation nucléaire en inhibant CRM1, réduisant ainsi indirectement la nécessité de la fonction d'importation de la karyophérine α7 en provoquant la rétention des protéines dans le noyau.

L'action de l'émodine inhibe l'activité des protéines kinases, ce qui peut modifier l'état de phosphorylation des protéines cargo de la karyophérine α7, entraînant une diminution de la capacité de la karyophérine α7 à importer des protéines dans le noyau. La Brefeldine A, en inhibant le facteur d'ADP-ribosylation, perturbe le transport intracellulaire et peut indirectement affecter la fonction et la localisation de la caryophérine α7. Les agents stabilisateurs et déstabilisateurs des microtubules, tels que le paclitaxel et la colchicine, inhibent les mécanismes de transport intracellulaire qui sont essentiels au bon fonctionnement de la caryophérine α7. Le paclitaxel stabilise les microtubules, empêchant leur désassemblage, tandis que la colchicine se lie à la tubuline, inhibant la polymérisation des microtubules, ce qui entraîne une interférence avec les processus de transport de la karyophérine α7. La monensine et la griséofulvine contribuent également à l'inhibition en perturbant respectivement la fonction de Golgi et la dynamique des microtubules, qui sont cruciales pour le transport des protéines médié par la karyophérine α7.