Inhibiteurs JMJD3

Les inhibiteurs courants de JMJD3 comprennent notamment le GSK J1 CAS 1373422-53-7, l'acide 2,4-pyridinedicarboxylique monohydraté CAS 207671-42-9, l'acide hydroxamique Suberoylanilide CAS 149647-78-9, le Disulfiram CAS 97-77-8 et la 5′-Deoxy-5′-méthylthioadénosine CAS 2457-80-9.

La classe chimique des « inhibiteurs de JMJD3 » est caractérisée par des composés qui peuvent interférer avec l'activité enzymatique de JMJD3, affectant ainsi le statut de méthylation des protéines histones. Ces inhibiteurs agissent par le biais de divers mécanismes, notamment la liaison directe au site actif de l'enzyme, la chélation des ions métalliques essentiels à la catalyse, la compétition avec les cofacteurs ou les substrats, ou en agissant comme des analogues qui imitent les substrats ou les produits naturels de la réaction enzymatique. L'effet final de ces inhibiteurs est le maintien des marques de méthyle sur H3K27, ce qui est associé à la répression de l'expression des gènes. Les inhibiteurs directs tels que GSK-J1 et son promédicament GSK-J4 sont conçus pour se lier spécifiquement au site actif de JMJD3, bloquant ainsi sa capacité à déméthyler H3K27me3. Les inhibiteurs à large spectre comme IOX1 et DMOG sont moins sélectifs et inhibent une série de dioxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate, y compris JMJD3, en entrant en compétition avec le cofacteur 2-oxoglutarate. Les acides hydroxamiques fonctionnent en chélatant les ions fer qui sont cruciaux pour l'activité catalytique de la JMJD3, bloquant ainsi la réaction de déméthylation. Le disulfirame et le bipyridyle agissent également par chélation des métaux, perturbant l'activité enzymatique métallo-dépendante de la JMJD3.

Les mécanismes d'inhibition indirecte impliquent la modulation des voies cellulaires qui affectent l'activité de la JMJD3. Par exemple, en interférant avec la synthèse de la S-adénosylméthionine (SAM), un donneur universel de méthyle, des composés comme la méthylthioadénosine peuvent indirectement influencer l'activité de JMJD3 et l'état de méthylation des histones. De même, les composés qui entrent en compétition avec le 2-oxoglutarate ou qui se lient au fer dans le site actif de la JMJD3 peuvent entraîner une diminution globale de l'activité de la JMJD3, affectant ainsi l'équilibre dynamique des marques de méthyle sur les histones et l'expression des gènes régulés par la méthylation de H3K27me3. Le développement et l'étude des inhibiteurs de JMJD3 sont intéressants en raison de leur capacité à moduler les marques épigénétiques et à modifier ainsi les profils d'expression des gènes. La capacité à maintenir la méthylation de H3K27me3 a des implications pour l'étude de la biologie du développement, de l'oncogenèse et d'autres processus dans lesquels la régulation des gènes joue un rôle essentiel. La spécificité et la sélectivité de ces inhibiteurs sont cruciales pour leur utilité dans la recherche, car les effets hors cible pourraient avoir des conséquences inattendues en raison du rôle omniprésent de la méthylation dans la régulation cellulaire.